MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

ECCO 2016: Darmselektive Biologikum-Therapie in der Versorgungsrealität

Neue Therapiestrategien mit Vedolizumab bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Amsterdam, Niederlande (19. März 2016) – Die Behandlungsalgorithmen für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Colitis ulcerosa und Morbus Crohn werden sich in den kommenden Jahren ändern – davon waren die gastroenterologischen Experten auf zwei von Takeda unterstützten Symposien im Rahmen der diesjährigen ECCO in Amsterdam überzeugt (11. Kongress der European Crohn’s and Colitis Organisation, 16.-19.03.2016). Eine wichtige Rolle in der CED-Therapie spielt dabei bereits heute der selektive Integrin-α4β7-Antagonist Vedolizumab (Entyvio®). Aktuelle Real-Life-Studiendaten bestätigen die Wirksamkeit der darmselektiven Therapie mit Vedolizumab bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn: Patienten erreichen mit der Therapie häufiger als mit Placebo eine klinische Remission – und auch in der langfristigen Erhaltungstherapie ist der Wirkstoff effektiv und sicher. Vor dem Hintergrund dieser Daten diskutierten die Experten neue Konzepte der CED-Therapie und den zukünftigen Stellenwert von Vedolizumab auch in Bezug zu anderen Therapeutika wie TNFα-Inhibitoren.

Dass es trotz der großen Fortschritte in der Therapie von Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) noch immer einen relevanten „medical unmet need“ gibt, stellte Dr. Peter Irving, London (UK), heraus. Er präsentierte Daten, denen zufolge 37% aller CU-Patienten unter einer chronisch-intermittierenden Verlaufsform leiden und etwa die Hälfte aller Patienten einen ungünstigen Krankheitsverlauf befürchten müssen.1 Innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose erleiden 50% der Betroffenen einen Schub.2 Auch MC weist häufig eine Verlaufsform auf, bei der die wiederkehrende inflammatorische Aktivität zu vorübergehenden oder bleibenden Schäden am Verdauungsorgan führt, wie z. B. Darmstrikturen, Fisteln oder Abszesse, die chirurgische Interventionen notwendig machen können.3 Bei CU-Patienten kommt es häufig aufgrund der Erkrankung zu Einschränkungen der Lebensqualität: So verbringen ca. 46% der CU-Patienten krankheitsbedingt mehr Zeit zu Hause, ca. 37% reduzieren ihre Sozialkontakte und ca. 40% müssen ihren Berufsalltag einschränken.4 Erschwerend kommt hinzu, dass die Probleme, vor die die Patienten durch die CU gestellt werden, von Ärzten unterschätzt werden.5

Therapieziel: Reduzierung der Entzündung

Die klinische Remission ist für CED-Patienten das vorrangige Therapieziel.6 Allerdings weist ein Großteil der CED-Patienten dennoch eine mukosale Entzündung auf, ohne dass klinische Symptome bestehen.7 Die effektive Bekämpfung der Entzündung im Darm ist aber ein wesentliches Ziel der Therapie bei CU, denn mit zunehmender Entzündungsdauer steigt u. a. auch das Karzinomrisiko signifikant an.8 Zudem ist die Mukosaheilung vermutlich ein prognostischer Marker für den Krankheitsverlauf: Patienten in einer norwegischen Kohortenstudie wiesen ein signifikant geringeres Kolektomierisiko auf, wenn sie innerhalb des ersten Therapiejahres nach CU-Diagnosestellung eine Mukosaheilung erreichten.9

Gezielte Therapiestrategien im Kommen

Man dürfe die aktive Entzündung nicht ignorieren, betonte Prof. Dr. David T. Rubin, Chicago (USA). Er veranschaulichte, wie sich die Therapiealgorithmen bei CED aktuell verändern: weg von einer Stufentherapie, bei der Patienten erst „klinisch erkrankt“ sein müssen, um von der konventionellen Therapie zur nächsten Therapiestufe zu gelangen, hin zu einer Therapie, die ein bestimmtes Behandlungsziel fokussiert („treat to target“) und die zu diesem Zweck gezielter und weniger systemisch sein sollte.

Vedolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich gezielt gegen das zelluläre Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin richtet und so die Interaktion von pro-inflammatorischen Lymphozyten mit MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) auf den Gefäßendothelzellen der Darmwand blockt. Dadurch wird die Migration der Lymphozyten in das entzündete Darmgewebe reduziert.10 Vedolizumab ist dabei im Unterschied zu TNFα-Inhibitoren darmspezifisch und weist im Vergleich zum systemisch wirkenden Integrin-Antagonisten Natalizumab durch die spezifische α4β7-Integrin-Bindung keine nachgewiesenen Effekte im ZNS auf.

In der Studie GEMINI I stellte Vedolizumab seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit CU (TNFα-Hemmer-naiv oder -vorbehandelt) unter Beweis. Den primären Endpunkt klinisches Ansprechen erreichten mit Vedolizumab in der Induktion signifikant mehr Patienten als mit Placebo (47,1% versus 25,5%; p < 0,001). Zudem kam es unter Vedolizumab in der Induktion signifikant häufiger zur klinischen Remission und zur Mukosaheilung (16,9% versus 5,4%; 40,9% versus 24,8%; beide p = 0,001).11 In der mittlerweile veröffentlichten Studienextension GEMINI LTS (GEMINI long term safety) zeigte sich auch ein klinischer Remissionserhalt mit Vedolizumab bei CU: Nach 104 Wochen lag mit Vedolizumab (300 mg alle vier Wochen) die Rate an Patienten in Remission bei 72,7%. Betrachtete man die Patienten differenziert nach einem Versagen einer Anti-TNFα- Vorbehandlung, die nicht oder nicht ausreichend angesprochen hatte, so zeigte sich eine Remissionsrate nach 104 Wochen bei Anti-TNFα-Versagen von 65,3% und 76,7% bei TNFα-naiven Patienten.12,13

Auch zur Indikation MC wurden Langzeitdaten aus GEMINI LTS auf der ECCO präsentiert (nachbeobachtete GEMINI-II-ITT-Population): Nach insgesamt 152 Wochen lag die Remissionsrate zwischen 39% und 46% (Remission = Harvey-Bradshaw-Index ≤ 4). Bei Patienten, die zuvor auf einen TNFα-Inhibitor nicht ausreichend angesprochen hatten, lag die Remissionsrate zwischen 45% und 62%. Alle Patienten berichteten zudem über eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.14

Umfangreiche Registerdaten bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit

Inwieweit sich klinische Studiendaten auch auf Patienten in der Versorgungsrealität übertragen lassen, kann eine Analyse von Real-Life-Kohorten zeigen. Für Vedolizumab liegen mittlerweile Erfahrungen aus zahlreichen Registern verschiedener Länder vor. Exemplarisch stellte Prof. Dr. Stefan Schreiber, Kiel, die Ergebnisse des deutschen VEDOibd-Registers vor, eines der umfangreichsten Einzelregister.15 Hier wurden 212 Patienten mit CU oder MC ausgewertet, die Vedolizumab entsprechend der aktuellen Zulassung erhalten hatten (300 mg i.v. in Woche 0, 2 und 6 zur Induktionstherapie und danach alle 8 Wochen als Erhaltungstherapie). Die Krankheitsaktivität wurde nach dem Harvey-Bradshaw-Index (HBI) für MC bzw. Partial-Mayo-Index (PMI) für CU bestimmt und fehlende Werte im Sinne einer maximal konservativen Wirksamkeitsschätzung (NRI, nonresponder imputation) als Therapieversager gewertet. Es zeigte sich sowohl bei CU als auch bei MC eine Abnahme der Krankheitsaktivität zwischen Woche 0 und 14. Bei CU sah man eine signifikante Verbesserung des klinischen Anprechens zwischen Woche 6 und 14. Über alle CED-Patienten hinweg waren die Remissionsraten in Woche 14 besser als in Woche 6, bei CU war diese Verbesserung signifikant.15 Zudem konnte bei CU und MC ein Steroid-sparender Effekt gezeigt werden.15 Im VEDOibd-Register wurden keine alarmierenden neuen Sicherheitssignale entdeckt. Im Vergleich zu den Zulassungsstudien kam es häufiger zu Arthralgien und Hautreaktionen.15

Eine kürzlich publizierte Analyse von Sicherheitsdaten von knapp 3.000 Patienten mit CU und MC aus insgesamt sechs Vedolizumab-Studien mit einem Follow-up von bis zu fünf Jahren ergab, dass nur 4,3 schwere Infektionen pro 100 Patientenjahre aufgetreten waren, zudem wurden keine Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie berichtet.16 Infusionsbedingte Reaktionen kamen bei ≤ 5% der Patienten vor und Malignitäten bei weniger als 1%.16

Schreiber wertete diese Ergebnisse – zusammen mit denen weiterer Register – als eine breite Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab bei der Anwendung unter realen Versorgungsbedingungen.

Als ein weiteres interessantes Ergebnis aus der Versorgungsrealität berichtete Schreiber, dass bis zu knapp 33% aller CU- und MC-Patienten in US-Registern Vedolizumab als First-Line-Biologikum erhalten hatten.17-21 Er äußerte seine Überzeugung, dass man die besten Behandlungsergebnisse bei CED erhalte, wenn man Vedolizumab früh als First-Line-Biologikum einsetze.

Quellen

1. Solberg IC et al. Scand J Gastroenterol 2009; 44: 431–440
2. Langholz E et al. Gastroenterol 1994; 107: 3–11
3. Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 1415–1422
4. Loftus EV et al. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 1107–1113
5. Rubin D et al. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 581–588
6. Peyrin-Biroulet L et al. Am J Gastroenterol 2015; 110: 1324–1338
7. Baars JE et al. Inflamm Bowel Dis 2012; 18:1634–1640
8. Eaden JA et al. Gut 2001; 48: 526–535
9. Frøslie KF et al. Gastroenterology 2007; 133: 412–422
10. Fachinformation Entyvio®, Stand November 2015
11. Feagan BG et al. N Engl J Med 2013; 369: 699–710
12. Feagan BG et al. Gastroenterol 2014; 109(suppl 2): S477–478, Abstract 1616
13. Feagan BG et al. United European Gastroenterol J 2014; 2(suppl 1): A66–A67, Abstract OP206
14. Vermeire S et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2016; 10(S1): S406, Poster P603
15. Baumgart DC et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; doi: 10.1111/apt.13594
16. Colombel JF et al. Gut 2016; 0: 1–13
17. Khalid JM et al. Am J Gastroenterol 2015; 110(suppl 1): S773–774, Abstract 1820
18. Reynolds M et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2016; 10(S1): S214, Abstract P239
19. Raluy M et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2016; 10(S1): S173, Abstract P167
20. Mody R et al. Am J Gastroenterol 2015; 110(suppl 1): S779–780, Abstract 1835
21. Liang H et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2016; 10(S1): S449, Abstract P682

—

Entyvio® 300 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Wirkstoff: Vedolizumab

Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Vedolizumab; nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 60 mg Vedolizumab.

Sonstige Bestandteile: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, L-Arginin-Hydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80.

Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Morbus Crohn: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4 Fachinformation).

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgie; Häufig: Bronchitis, Gastroenteri-tis, Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Parästhesie, Hypertonie, oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten, anale Abszesse, Analfissur, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden, Hautausschlag, Juckreiz, Ekzem, Erythem, Nachtschweiß, Akne, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extremitäten, Fieber; Gelegentlich: Infektion der Atemwege, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Follikulitis, Reizungen an der Infusionsstelle (einschl.: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), infusionsbedingte Reaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl. Bei einem Patienten mit Morbus Crohn wurde während der 2. Infusion ein schwer-wiegendes unerwünschtes IR-Ereignis berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzewallungen, Hautausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), das mit Absetzen der Infusion und Behandlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem Hydrocortison erfolgreich behandelt wurde. Infektionen: In kontroll. Studien und der Open-Label-Fortsetzungsstudie mit Vedolizumab bei Erwachse-nen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet. Malignität: Bisherige Ergebnisse aus dem klinischen Programm lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen schließen, jedoch war das Auftreten von Krebserkrankungen gering und die langfristige Exposition war begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an.

Wechselwirkungen sowie weitere Hinweise: siehe Fachinformation.

Verschreibungspflichtig.

EU-Zulassungsinhaber: Takeda Pharma A/S, Taastrup, Dänemark

Kontaktadresse d. Pharm. Unternehmens in Deutschland: Takeda GmbH, Byk-Gulden-Straße 2, 78467 Konstanz, Tel.: 0800 8253325, medinfo@takeda.de .

Stand: 11/2015

Über Takeda

Takeda ist ein forschungsgetriebenes globales Unternehmen mit Schwerpunkt im pharmazeutischen Bereich. Als größter Arzneimittelhersteller in Japan und als eines der global führenden Unternehmen seiner Branche engagiert sich Takeda für eine bessere Gesundheitsversorgung der Patienten weltweit durch Innovationen in der Medizin. Das Unternehmen ist in rund 70 Ländern vertreten und ist tätig in den Feldern Gastroenterologie, Onkologie und Herz-Kreislauf- sowie Stoffwechselerkrankungen, Urologie, Gynäkologie, immunologische Erkrankungen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, Allgemeinmedizin und Impfstoffe. Durch Integration von Millennium Pharmaceuticals und Nycomed konnte Takeda neue Therapiefelder erschließen und sich geographisch aus-dehnen. Seit 2012 steuert Takeda von Berlin aus die Aktivitäten für den deutschen Markt, ergänzt durch weitere administrative Funktionen in Konstanz. Als Teil eines globalen Produktionsnetzwerkes betreibt Takeda in Deutschland Produktionsstätten im brandenburgischen Oranienburg sowie in Singen. Insgesamt sind rund 1.900 Mitarbeiter für Takeda in Deutschland tätig. Zusätzliche Informationen unter www.takeda.de.

Quelle: Takeda Pharma, 18.03.2016 (tB).