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Endergebnisse der IDEAL-Studie

HCV-Genotyp-1-Patienten mit RVR und cEVR erreichen mit PegIntron® und REBETOL® in der Standarddosierung hohe Heilungsraten

Hamburg (2. Oktober 2009) – Am 22. Juli sind im New England Journal of Medicine die Ergebnisse der IDEAL (Individualized Dosing Efficacy vs. flat dosing to Assess optimaL pegylated interferon therapy)-Studie (1) publiziert worden. Die IDEAL-Studie ist die erste großangelegte, randomisierte, prospektive, klinische Vergleichsstudie der beiden führenden Therapieregime zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV): Verglichen wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationstherapien mit PegIntron® (Peginterferon afa-2b) plus REBETOL® (Ribavirin) und Pegasys® (Peginterferon alfa-2a) plus Copegus® (Ribavirin) sowie einer niedrigeren Studiendosierung von PegIntron® (1,0 μg/kg/Woche) in Kombination mit REBETOL®. Insgesamt wurden in die IDEAL-Studie mehr als 3.000 HCV-Genotyp-1-Patienten eingeschlossen. Die Studie wurde an 118 amerikanischen Zentren durchgeführt.

Die Ergebnisse liefern wichtige klinische Daten über das jeweilige Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil der Therapieregime als auch wertvolle neue Erkenntnisse über die Beeinflussung des Behandlungserfolgs durch unterschiedliche Faktoren wie beispielsweise die Ribavirin-Exposition und den Zeitraum bis zum Erreichen der HCV-RNA-Negativität.

Die Head-to-head-Studie wurde vom Mutterkonzern der Essex Pharma GmbH (SP Corporation) initiiert, da bisher noch kein direkter Vergleich der unterschiedlichen Peginterferon/Ribavirin-Therapieregime vorlag. Hinzu kam, dass PegIntron® als Monotherapie in den Dosierungen 1,5 μg/kg/Woche (Standarddosierung) und 1,0 μg/kg/Woche in der Studie (2) von Lindsay et al. Zu vergleichbarem dauerhaften virologischen Ansprechen (sustained viral response, SVR) (3) geführt hatte. Eine Vergleichsstudie der beiden Dosierungen in Kombination mit REBETOL® war daher sinnvoll und wurde auch von der Food and Drug Administration (FDA) verlangt.

Aufbau der IDEAL-Studie

Die HCV-Genotyp-1-Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in die drei Studienarme randomisiert. Dabei wurden 1.019 Teilnehmer mit PegIntron® in der Standarddosierung und 1.016 Patienten mit niedrig dosiertem PegIntron® (1,0 μg/kg/Woche) – jeweils unter zusätzlicher Gabe von REBETOL® – therapiert. Der Vergleich der beiden PegIntron®-Arme in Kombination mit REBETOL® (800-1.400 mg/Tag) erfolgte doppelblind. Im dritten Studienarm (n=1.035) wurde Ribavirin (Copegus®, 1.000-1.200 mg/Tag) mit Peginterferon alfa-2a (Pegasys®, 180 μg/Woche) kombiniert. Eine Verblindung des Pegasys®-Armes war aus Gründen der Applikation nicht möglich. Um eine gleichmäßige Verteilung der Prädiktoren für ein virologisches Ansprechen zu garantieren, erfolgte zusätzlich eine Stratifizierung nach Viruslast (≤ 600.000 bzw. > 600.000 IE/ml) und Hautfarbe. Bedingt durch unterschiedliche Zulassungstexte wurden in der IDEALStudie unterschiedliche Peginterferon/Ribavirin-Dosisreduktionen in den PegIntron®/Pegasys®-Therapiearmen vorgenommen.

Die Dosierung von Ribavirin erfolgte gewichtsabhängig. Bei der Kombination mit PegIntron® und REBETOL® war zum Zeitpunkt der Studienplanung nur eine 800 mg-Dosierung zugelassen. Es wurde deshalb entschieden, eine eher der europäischen Zulassung entsprechende körpergewichtsabhängige Ribavirin-Dosierung zu verwenden, die sich an Analysen verschiedener Studien mit dem Ergebnis einer optimalen Ribavirin-Dosierung von 13 ±2 mg/kg/Tag orientiert.

Die mediane tägliche Ribavirin-Dosis war in der Pegasys®/Copegus®-Gruppe signifikant höher. Der Anteil der Patienten, die im Mittel mehr als 13 mg Ribavirin/kg/Tag erhielten, war in der Pegasys®/Copegus®-Gruppe mit 56 % ebenfalls signifikant (p <0,001) höher als in der PegIntron®/REBETOL®-Gruppe mit Standarddosierung (29,1 %). In den Gewichtsklassen mit gleicher Ribavirin-Dosierung (>65 – <75 kg und >85 – 105 kg) ergaben sich ähnliche SVR-Raten in den Therapiearmen. Auch die Stratifizierung nach der Ribavirin-Dosierung (≤ 13 vs > 13 mg/kg/Tag) ergab keine wesentlichen Unterschiede in den SVR-Raten der jeweiligen Therapiearme. Das heißt: Die Wirksamkeit ist bei gleicher Ribavirin-Dosis vergleichbar. Insgesamt wurde bei 30,2 % der Patienten die Ribavirin-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert. Dennoch wurden bei diesen Patienten im Vergleich zum Gesamtkollektiv höhere SVR-Raten in allen Therapiearmen gemessen (PegIntron® 1,5 μg/kg/Woche und Ribavirin: 51,8 %, und Pegasys® und Ribavirin: 52,2 %).

Eine Ribavirin-Dosisreduktion aufgrund von Anämie war ebenfalls insgesamt mit einem besseren virologischen Ansprechen assoziiert und bedeutete nicht automatisch eine schlechtere Chance auf SVR. Bei Patienten mit Hämoglobin-Abfällen auf unter 10 g/dl und deshalb notwendigen Ribavirin-Dosisreduktionen kam es zu höheren SVR-Raten (48,8 %) als bei Patienten mit Hämoglobin-Werten über 10 g/dl (SVR 36,7 %).

Wichtig ist festzuhalten, dass die Therapie der HCV-Infektion mit PegIntron® und REBETOL® bei beiden Studienarmen zu ähnlichen SVR- und Relapse-Raten führte. Insgesamt konnten bei einer 48-wöchigen Therapie fast identische dauerhafte Heilungsraten in den drei Studienarmen erzielt werden. Unter Peginterferon alfa-2a und Ribavirin konnten 40,9 % (n=423) der Patienten geheilt werden. Mit PegIntron® in der Standarddosierung (plus REBETOL®) erreichten 39,8 % (n=386) bzw. 38,0 % (n=406) im niedrig dosierten PegIntron®-Arm eine SVR. Trotz der guten Ergebnisse mit niedrig dosiertem Peginterferon alfa-2b wird weiterhin an der Standarddosierung mit 1,5 μg/kg/Woche festgehalten. Gründe dafür sind tendenziell geringere SVR-Raten bei Frauen und Afroamerikanern bei der niedrigeren PegIntron®-Dosierung.

Trotzdem kann man aufgrund dieser Ergebnisse bei Patienten mit Nebenwirkungsproblematik auf diese niedrigere Dosierung von PegIntron® reduzieren, ohne generell einen großen Wirkungsverlust in Kauf nehmen zu müssen.

Ein besonders wichtiger Prädiktor für eine SVR ist der Viruslastabfall zu Woche 4. Mit PegIntron® plus REBETOL® sowie mit Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin konnten jeweils 11,4 % (116/1.019) und 11,9 % (123/1.035) der Patienten ein rasches virologisches Ansprechen (rapid viral response, RVR) (4) erreichen. Bei Patienten, deren Viruslast zu Woche 4 unter die Nachweisgrenze gefallen war, konnte eine erfreulich hohe Heilungsrate beobachtet werden. Unter Peginterferon alfa-2a/Ribavirin erreichten 79,7 % (98/123) der Patienten mit RVR eine SVR. Patienten mit raschem virologischem Ansprechen zu Woche 4, die mit Peginterferon alfa-2b/Ribavirin behandelt wurden, erreichten eine noch höhere Heilungsrate. Mit der Standarddosis erreichten sogar 92,2 % (107/116) der Patienten mit RVR eine SVR. Interessant ist, dass bei einer Verringerung der Viruslast um weniger als eine log-Stufe in den ersten 4 Wochen die Wahrscheinlichkeit für eine SVR in allen Studienarmen nur maximal 5 % betrug.

Ein komplettes frühes virologisches Ansprechen (complete early viral response, cEVR) (5) zu Woche 12 wurde unter PegIntron® und Peginterferon alfa-2a – jeweils in Kombination mit Ribavirin – von 39,9 % (407/1019) und 45 % (466/1035) der Patienten erzielt. Patienten mit cEVR hatten ebenfalls gute Chancen auf Heilung nach Therapieende. Unter Peginterferon alfa-2b/Ribavirin in der Standarddosierung konnten 80,6 % (328/407) der Patienten mit cEVR geheilt werden. Mit Peginterferon alfa-2a/Ribavirin erreichten 73,8 % (344/466) der Patienten mit cEVR ein dauerhaftes virologisches Ansprechen.

Insgesamt konnte mit Peginterferon alfa-2a/Ribavirin ein höheres virologisches Ansprechen am Ende der Therapie (end of treatment response, EOTR) (73,9 %) verzeichnet werden. Beim PegIntron®/REBETOL®-Standard-Arm betrug die EOTR 66,3 %. Unter Pegasys® und Ribavirin waren nach Erreichen einer end of treatment response höhere Relapse-Raten zu verzeichnen.

Während bei der Therapie mit PegIntron®/REBETOL® nur 23,5 % (123/523) einen Relapse erlitten, waren es bei Peginterferon alfa-2a/Ribavirin 31,5 % (193/612). Patienten, die zu Woche 4 erstmals HCV-RNA-negativ waren, hatten mit PegIntron® plus REBETOL® eine Relapse-Wahrscheinlichkeit von nur 6 % (4/67). Lag die Viruslast erst zu Woche 24 unter der Nachweisgrenze, stieg das Risiko für einen Relapse auf 48,8 % (62/127) an. Unter Peginterferon alfa-2a/Ribavirin stieg die Relapse-Rate von 9 % (6/67) bei Patienten mit erstmalig negativer HCV-RNA zu Woche 4 auf 58,5 % (100/171) bei erstmaligem virologischem Ansprechen zu Woche 24 an.

Professor John G. McHutchison, Duke Universität, Medizinisches Zentrum Durham, USA, betonte nochmals eine Schlüsselaussage der Studie: „Den Erfolg der Therapie, also das Erreichen der SVR, zu einem frühen Zeitpunkt der Therapie mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin gut vorhersagen zu können, das ist ein wichtiges Ergebnis der Studie.“ Die IDEAL-Studie zeigte auch, welche zusätzlichen Faktoren das Risiko für einen Relapse erhöhen. Dazu zählten unter anderem eine erhöhte Ausgangsviruslast (> 600.000 IE/ml), Leberverfettung, Glucoseintoleranz und ein Alter über 40 Jahre ebenso wie eine fortgeschrittene Fibrose (F3/4).

Prädiktoren für eine SVR waren demnach eine geringe Ausgangsviruslast (< 600.000 IE/ml) und eine fehlende Leberverfettung. Bei einem Metavir-Fibrosegrad von 0/1/2 lag die Wahrscheinlichkeit für ein dauerhaftes virologisches Ansprechen höher als bei einem Wert von 3/4. Insgesamt konnten unter der Standarddosis mit PegIntron® und REBETOL® 44,3 % der Frauen (180/406) und 36,9 % der Männer (226/613) geheilt werden. Unter Peginterferon alfa-2a in Kombination mit Ribavirin wurden 41,9 % der Frauen (177/422) und 40,1 % der Männer (246/613) geheilt. Während die Wahrscheinlichkeit für Afroamerikaner, eine SVR zu erreichen, insgesamt unter 27 % lag, konnten 44 % der kaukasischen Patienten geheilt werden. Zusätzlich wurde die Bedeutung einer gestörten Glucosetoleranz nachgewiesen. Für die Zukunft können sich daraus wichtige therapeutische Implikationen, wie z.B. eine intensivierte antidiabetische Begleittherapie, ergeben.

Nebenwirkungen

Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen war in allen drei Studienarmen vergleichbar. Am häufigsten waren grippeähnliche Symptome, Depression oder hämatologische Symptome wie Anämie oder Neutropenie zu beobachten. Interessant ist, dass mit einem Hämoglobin-Abfall auf unter 10 g/dl eine signifikant höhere SVR-Rate verbunden war – trotz Ribavirin-Dosisreduktion. Daher ist das Ausmaß der Ribavirin-induzierten Anämie als ein pharmakodynamischer Marker der Ribavirin-Wirkung anzusehen.

Über Essex Pharma

Die Essex Pharma GmbH mit Sitz in München ist die deutsche Tochtergesellschaft der SP Corporation, einem innovativen, forschenden pharmazeutischen Unternehmen, das seinen Hauptsitz in Kenilworth, New Jersey (USA) hat. Durch seine eigene biopharmazeutische Forschung und durch die Zusammenarbeit mit Partnern entwickelt SP Therapien, die weltweit die Gesundheit der Menschen verbessern und Leben retten. Das Unternehmen nutzt seine Forschungs- und Entwicklungsplattform für Humanarzneimittel, Consumer-Produkte und Tierarzneimittel. Die Vision des Unternehmens lautet „Vertrauen gewinnen, jeden Tag“ – das Vertrauen der Ärzte, der Patienten, der Kunden und aller anderen Geschäftspartner, die von den Mitarbeitern weltweit betreut werden. In Deutschland vertreibt Essex Pharma eine breite Produktpalette an innovativen verschreibungspflichtigen Humanarzneimitteln, insbesondere für die Therapiefelder Allergologie, Anästhesie, Neurologie, Dermatologie, Fertilität, Gynäkologie, Hepatologie, Herz-Kreislauf, Immunologie, Mykologie und Onkologie.

Die deutsche Website des Unternehmens ist www.essex.de

Quellen

(1) McHutchison JG et al., Peginterferon Alfa-2b or Alfa-2a with Ribavirin for Treatment of Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2009;361:580-93.

(2) Lindsay KL et al., A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001 Aug;34(2):395-403.

(3) Sustained viral response (SVR); definiert als HCV-RNA-Negativität 24 Wochen nach Therapieende.

(4) Rapid viral response (RVR); definiert als HCV-RNA-Negativität 4 Wochen nach Therapiebeginn.

(5) complete Early Viral Response (cEVR); definiert als HCV-RNA-Negativität 12 Wochen nach Therapiebeginn.

Quelle: Pressegespräch der Firma Essex Pharma am 02.10.2009 in Hamburg (pluspool).