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ERA-EDTA 2010:

Aktuelle Erkenntnisse zur vaskulären Kalzifizierung bei Dialysepatienten

München (25. Juni, 2010) – Im Rahmen einer Late-Breaking-Präsentation auf dem Jahreskongress der European Renal Assocation und European Dialysis And Transplant Association (ERA-EDTA) wurden die Ergebnisse der ADVANCE Studie vorgestellt. Damit konnten neue Erkenntnisse zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) bei chronischer Nierenkrankheit (CKD) gewonnen werden. Ob das Calcimimetikum Cinacalcet (Mimpara®) in Kombination mit niedrig dosiertem Vitamin D besser die Progression der vaskulären Kalzifizierung bei Dialysepatienten reduziert als flexibel dosiertes Vitamin D allein, ist Untersuchungsziel der offenen prospektiven, randomisierten Studie ADVANCE (A randomizeD VAscular calcificatioN study to evaluate the effects of CinacalcEt). Einbezogen in die Studie waren Dialysepatienten mit sHPT sowie mit Gefäß- und Herzklappenverkalkung. Demnach kann Cinacalcet zum langsameren Verlauf der vaskulären Verkalkung in allen evaluierten Punkten beitragen, obwohl sich dies bisher nur als Trend abzeichnete und keine statistische Signifikanz erreichte.

Als primärer Endpunkt dieser Studie wurde die prozentuale Veränderung im Agatston CAC Score von den Ausgangswerten bis zur 52. Untersuchungswoche bestimmt. Der Agatston CAC Score [median, (Q1, Q3)] stieg um 24 Prozent (-1 Prozent, 63 Prozent) in der Cinacalcet Gruppe und um 31 Prozent (8 Prozent, 81 Prozent) in der Vitamin D-Gruppe (p = 0,073). In zusätzlichen Analysen wurde der Koronarkalk (CAC) mittels des Volumen-Scores bestimmt. Dieser Messwert belegte ebenfalls, dass Cinacalcet plus niedrigdosiertem Vitamin D signifikant besser die Progression der Verkalkung verlangsamt als eine flexible Vitamin D-Dosis allein. Der CAC Volumen-Score nahm in der Kombinationsgruppe um 22 Prozent zu sowie im anderen Arm der Studie um 30 Prozent (p = 0,009).

„Koronare Arterienverkalkung kommt bei Dialysepatienten häufig vor und steht in einem direkten Zusammenhang mit einem erhöhten Herz- und Gefäßerkrankungsrisiko sowie einer gesteigerten Mortalität bei diesen Patienten“, sagte Professor Paolo Raggi von der Emory University School of Medicine in Atlanta, USA. „Auch wenn im primären Endpunkt keine statistische Signifikanz erzielt wurde, erhärten die ADVANCE-Resultate jedoch die Hypothese, dass eine Behandlung mit Cinacalcet und niedrigdosiertem Vitamin D das Fortschreiten einer Kalzifizierung bei Dialysepatienten mit sHPT verlangsamen kann.“

Die ADVANCE-Studie belegt zudem, dass durch die Kombination von Cinacalcet und Vitamin D die biochemische Kontrolle der sHPT – beurteilt anhand der Serumwerte für Parathormon (PTH), Kalzium, und Phosphat – verbessert werden konnte. Damit stehen die Daten in Konsistenz zu vorherigen Studien.1, 2 Im gesamten Studienverlauf konnte der Parathormonspiegel um median 132 pg/ml (interquartile Bereiche: -276; -24) in der Cinacalcet-Gruppe im Vergleich zur anderen Gruppe um 65 pg/ml (-184; 62) reduziert werden (p = 0,018). Die durchschnittlichen Kalzium-Serumwerte verringerten sich um 0,51 mg/dl (-0,65; ‑0,37) unter Cinacalcet. Im alleinigen Vitamin-D-Arm kam es jedoch zu einer Erhöhung der Kalziumwerte um 0,17 mg/dl (0,06; 0,28). Dieses Ergebnis ist signifikant (p<0,001). Die Serumwerte für Phosphat sanken ebenfalls in den verschiedenen Gruppen unterschiedlich stark (-0,92 mg/dl vs. – 0,24 mg/dl, p = 0,025). Unerwünschte Ereignisse kamen in beiden Behandlungsarmen ähnlich häufig vor.

„Die Resultate der ADVANCE-Studie in Verbindung mit anderen, erst kürzlich veröffentlichten Daten einschließlich einer Anwendungsbeobachtung zeigen, dass Cinacalcet signifikant die Gesamtmortalität sowie die kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Dialysepatienten verbessern kann.3 Gleichzeitig wird der Stellenwert der momentan noch laufenden, randomisierten, plazebokontrollierten EVOLVE-Studie (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events™) unterstrichen, die ebenfalls die Auswirkung von Cinacalcet auf die Mortalität und kardiovaskulären Ereignisse bei Dialysepatienten untersucht“, führte Chris Mix, Executive Medical Director of Global Development bei Amgen, aus. „Wir freuen uns darauf, diese Resultate vorzustellen, sobald sie verfügbar sind.“

Weitere auf dem ERA-EDTA 2010 Kongress präsentierte Analysen weisen darauf hin, dass Cinacalcet in Kombination mit niedrigdosiertem Vitamin D die fortschreitende Verkalkung der Herzklappen besser verlangsamen kann als Vitamin D allein4 (Abstract: Sa116). Darüber hinaus wurden Prädiktoren für die kardiovaskuläre Verkalkung bei Dialysepatienten untersucht (Abstract: OSu039)5 sowie die unterschiedlichen Scoring-Methoden zur CAC-Bestimmung in der ADVANCE-Studie verglichen (Abstract: OM016).6

Zur ADVANCE Studie

Bei der ADVANCE-Studie handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte Studie, in deren Rahmen zwei verschiedene Behandlungsansätze für sHPT und deren Auswirkungen auf die Progression der koronaren Verkalkung bei Dialysepatienten verglichen wird. Insgesamt wurden 360 Patienten mit sHPT und nachweisbarem Koronarkalk entweder in den Behandlungsarm Cinacalcet (30-180 mg/Tag) plus niedrigdosiertes Vitamin D (≤ 2 µg i.v. Paricalcitol-Äquivalente/Dialyse) oder in den Arm mit einer flexiblen Vitamin D-Therapie randomisiert. In beiden Gruppen wurden ausschliesslich kalziumhaltige Phosphatbinder benutzt und der Zielwert für PTH wurde mit 150-300 pg/ml festgelegt.

Der primäre Endpunkt für ADVANCE evaluierte die prozentuale Veränderung beim Agatston CAC Score von den Ausgangswerten bis zur 52. Therapiewoche. Als sekundäre Endpunkte wurden untersucht:

• Absolute Veränderung der CAC-Scores nach 52 Wochen,
• Absolute und prozentuale Veränderung der Aortenverkalkung innerhalb von 52 Wochen,
• Absolute und prozentuale Veränderung im Aorten- und Mitralklappenverkalkungs-Score,
• Anteil der Patienten, die eine > 15 % Progression des CAC in Woche 52 aufweisen,
• Veränderungen der Labor-Parameter (PTH, Calcium, Phosphat),
• Sicherheit und Verträglichkeit von Cinacalcet.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sHPT)

Bei sHPT handelt es sich um eine metabolische Störung, die sich bei Patienten mit einer CKD unter Dialyse entwickelt. Gekennzeichnet ist diese durch eine übermäßige Parathormon-Sekretion in den Nebenschilddrüsen. Das ausgeschüttete Hormon (PTH) stimuliert die Freisetzung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen, was im Laufe der Zeit zu einem Abbau der Knochensubstanz Während sHPT initial dazu beiträgt, die Kalzium-Serumwerte zu normalisieren, führt die kontinuierliche Ausschüttung an PTH zu einem exzessiven Wachstum der Nebenschilddrüse, hohen PTH-, Kalzium- und Phosphatspiegeln im Blut. Dies alles hat erhebliche Auswirkungen auf das Skelettsystem – und zwar häufig bei gleichzeitiger Verkalkung von Gefäßen und Weichteilen. Zudem kommt es ebenfalls zu einer vaskulären Verkalkung mit einer dadurch bedingten, gesteigerten kardiovaskulären Ereignisrate.7

Die Mehrzahl der geschätzten 324.000 CKD-Patienten unter Dialyse in Europa leiden an einer Form der sHPT.

CAC und sHPT

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Verkalkungen der Herzgefäße sind häufig bei Dialysepatienten. Sie können außerdem noch durch hohe PTH-Serumwerte sowie Störungen im Kalzium- und Phosphathaushalt stimuliert werden, wie es bei einer sHPT der Fall ist. Erhöhtes PTH kann offensichtlich ein Prädiktor für den Grad der CAC sein. Dieser Fakt konnte bei Patienten in der ADVANCE-Studie bereits zu Untersuchungsbeginn nachgewiesen werden.8

Darüber hinaus schreitet die CAC schneller bei Dialysepatienten voran als bei Menschen mit normaler Nierenfunktion. Studien haben gezeigt, dass der Grad an CAC und kardialer Kalzifizierung bei Dialysepatienten um das 2,5 bis 5fache erhöht ist im Gegensatz zu nicht-dialysierten Patienten mit einer koronaren arteriellen Erkrankung.9 Die momentan verfügbaren Methoden zur Ermittlung des CAC entsprechen nicht den Regeln der „Good Clinical Practice“, so dass die vaskuläre Kalzifizierung nicht als validierter Endpunkt-Surrogatmarker in dieser Patientenpopulation eingesetzt werden kann.

References

1. Messa P, Macário F, Yaqoob M, et al.  The OPTIMA Study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithm for secondary hyperparathyroidism. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:36-45
2. Moe SM, Reslerova M, Ketteler M. Role of calcification inhibitors in the pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease (CKD). Kidney International 2005;67:2295–2304
3. Block GA, Zaun D, Smits G, et al. Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodyalisis patients. Kidney International Advance Online Publication, June 16, 2010. doi:10.1038/ki.2010.167
4. Urena P, Raggi P, Chertow G, et al. The effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on cardiac valve calcification in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Data presented at ERA-EDTA, 25-28 June Munich 2010.
5. Floege J, Chertow G, Block G, et al. Predictors of progression of cardiovascular calcification in patients on hemodialysis. Data presented at ERA-EDTA, 25-28 June, Munich 2010.
6. Raggi P, Chertow G, Block G et al. Comparison of cardiovascular calcium scoring methods in the ADVANCE study. Data presented at ERA-EDTA, 25-28 June, Munich 2010
7. Williams ME. Chronic kidney disease/bone and mineral metabolism: the imperfect storm. Semin Nephrol 2009;29(2):97-104
8. Floege J, Raggi P, Block GA, et al. Study design and subject baseline characteristics in the ADVANCE Study: effects of cinacalcet on vascular calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2010 Nephrol. Dial. Transplant;25:1916-1923
9. Braun J, Oldendorf M, Moshage W, et al. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcifications in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis. 1996;27:394-401

Quelle: Pressemitteilung der Firma Amgen vom 25.06.2010 (albersconcept) (tB).