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Erbitux® (Cetuximab) beim metastasierten kolorektalen Karzinom:

Erstlinientherapie und Biomarker im Fokus

Berlin (20. Februar 2008) ‑ Auch auf dem diesjährigen 28. Deutschen Krebskongress in Berlin überzeugte der monoklonale IgG1 Antikörper Erbitux mit neuesten Daten. Beim metastasierten kolorektalen Karzinom zeigen die konsistenten Daten die Evidenz für den Einsatz von Erbitux in der Erstlinientherapie und darüber hinaus. Dabei rücken Biomarker, insbesondere das K-RAS-Gen, immer mehr in den Fokus eines individualisierten Therapieansatzes.

Während des heutigen Satelliten‑Symposiums „Entscheidungskriterien für eine patientengerechte Therapie beim kolorektalen Karzinom" stellte PD Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz vom Universitätsklinikum Mannheim unter anderem die Daten der internationalen randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL vor. Die Studie untersuchte bei über 1.000 Patienten die Kombination aus Erbitux und FOLFIRI im Vergleich zur alleinigen FOLFIRI-Behandlung in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms. Das Risiko einer Tumorprogression unter einer Erstlinientherapie konnte durch den Einsatz von Erbitux um 15 Prozent gesenkt werden. Auch die Ansprechrate war im Kombinationsarm mit 47 Prozent im Vergleich zu 39 Prozent unter FOLFIRI alleine signifikant erhöht. Durch die Therapie mit Erbitux konnte bei dreimal so vielen der primär als inoperabel eingestuften Patienten eine RoResektion erreicht werden als unter FOLFIRI alleine. Bei Patienten mit nur Lebermetastasen scheint der Benefit durch die Hinzunahme von Erbitux zur Chemotherapie besonders ausgeprägt zu sein: Das PFS war mit 11,4 Monaten mit Erbitux versus 9,2 Monaten unter FOLFIRI-Therapie signifikant verlängert. Das Risiko einer Tumorprogression konnte in dieser Patientenpopulation sogar um 36 Prozent reduziert werden. Eine R₀-Resektion konnte hier bei doppelt so vielen Patienten des Erbitux‑Arms erzielt werden wie bei denen des FOLFIRI-Arm (9,8 Prozent versus 4,5 Prozent). (1)

„Die Wirksamkeit von Erbitux zieht sich durch alle Therapielinien", bestätigte Hofheinz während seines Vortrags. „In der Erstlinientherapie kommt noch hinzu, dass der Einsatz von Erbitux die Chance auf eine kurative Lebermetastasenresektion erhöht. Während in der Erstlinie die potenzielle R_o-Resektion im Fokus steht, ist es in späteren Therapielinien wichtig, die Tumorlast zu verringern und das Leben bei guter Lebensqualität zu verlängern", so Hofheinz weiter.

In beiden Fällen kommt der Ansprechrate dabei eine besondere Bedeutung zu. In der Erstlinientherapie ist das primäre Ziel, die Metastasen zu verkleinern, was sich im Ansprechen des Tumors auf die Therapie zeigt. Wie Folprecht et al. gezeigt haben, (4) korreliert das Ansprechen mit der Resektionsrate. Primär als inoperabel eingestufte Patienten können nach einer Therapie mit Erbitux und ausreichendem Ansprechen einer Resektion ihrer Lebermetastasen unterzogen werden. Damit erhöht sich die Chance auf Heilung für diese Patienten maßgeblich.

Aber auch in späteren Therapielinien, in denen der Remissionsdruck hoch ist, spielt das Ansprechen eine große Rolle. Die guten Ansprechraten unter einer Erbitux­Therapie resultieren in einer Reduktion der Tumorlast. Das bedeutet in der Palliation einen längeren Erhalt der Lebensqualität.

Zur Erreichung des Therapieziels spielt das Einbeziehen von Biomarkern eine entscheidende Rolle in der individualisierten Therapie. Vor allem das K-RAS-Gen, dessen Bedeutung Merck Serono in zahlreichen Studien untersuchte und auch weiterhin im Fokus hat, könnte eine entscheidende Bedeutung als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine Therapie haben. Derzeit liegt unter anderem die Evidenz aus drei kürzlich publizierten Studien vor, dass Patienten mit K-RAS-­Wildtyp besonders von einer Therapie mit Erbitux profitieren.(5-7) In einer auf dem ASCO GI 2008 in Orlando vorgestellten Studie zur Erstlinientherapie mit Erbitux in Kombination mit FOLFIRI betrug die Ansprechrate für Patienten mit K‑RAS‑Wildtyp 55 Prozent im Vergleich zu 32 Prozent bei Patienten mit einer Mutation im K-RAS-Gen. Das relative Risiko einer Progression war in der Subgruppe mit K-RAS-Wildtyp um 53 Prozent geringer als in der Gruppe mit Mutation.(5) Zwei weitere Studien untersuchten den Einfluss von K-RAS-Mutationen auf die Wirksamkeit von Erbitux bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom. Auch hier konnte gezeigt werden, dass Patienten mit K-RAS-Wildtyp besonders von der Therapie mit Erbitux in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie profitieren.(6‑7)

„Diese Daten belegen den potenziellen Nutzen von K-RAS als prädiktiver Biomarker in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms", so Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein von der Medizinischen Universitätsklinik Ulm während des Symposiums. „Die systematische Bestimmung von K-RAS könnte Ärzten helfen, verlässlich vorherzusagen, welche Patienten besonders von einer Erbitux-Therapie profitieren."

Literatur

1. Van Cutsem et al. Abstract Number 3001; ECCO 2007
2. Bokemeyer et al. Abstract Number 3004; ECCO 2007
3. Jonker et al. NEJM 2007; 357: 2040‑B.
4. Folprecht et al. Annals of Oncology 2005; 16: 1311‑19.
5. Tabernero et al. Poster Number A47; ASCO GI 2008.
6. De Roock W et al. Ann Oncol 2007; Nov 12 Epub.
7. Lievre, A et al. J Clin Onc 2008; 26(3): 374‑379.

Über K‑RAS

Mutationen im K‑RAS‑Gen können dieses in ein Onkogen verwandeln. K‑RAS spielt eine wichtige Rolle im EGFR‑Signalweg und aktiviert andere Proteine, die mit dem Wachstum von Krebszellen verbunden sind. Es ist ein spezifischer Marker für nachgeschaltete Signalwege.