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ERS-Congress 2014

Analyse von gepoolten Daten aus drei Phase-III-Studien mit Pirfenidon (Esbriet®): bis zu 72 Wochen konsistenter positiver Behandlungseffekt auf Krankheitsprogression bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF)

• Analyse einer offenen Erweiterungsstudie untermauert die Datenlage zur langfristigen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pirfenidon
• Praxisdaten aus einem laufenden Patientenregister zeigen Übereinstimmung des Sicherheitsprofils mit klinischen Studien

München (8. September 2014) – Die Firma InterMune hat heute die Ergebnisse gepoolter Analysen von Daten aus drei multinationalen randomisierten Phase-III-Studien präsentiert (ASCEND [Studie 016] und CAPACITY [Studien 004 und 006]). Daraus geht hervor, dass Pirfenidon über einen Zeitraum von bis zu 72 Wochen einen bleibenden positiven Behandlungseffekt auf verschiedene Krankheitsparameter bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) hatte. Professor Paul W. Noble, M.D. vom Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, hat die Daten heute beim Jahreskongress (2014) der European Respiratory Society präsentiert.

Aus den gepoolten Analysen zum Zeitpunkt des primären Studienendpunkts nach 52 Wochen in der ASCEND-Studie und nach 72 Wochen in den beiden CAPACITY-Studien geht hervor, dass durch Pirfenidon das Risiko für einen ≥10 % Rückgang des FVC-Sollwerts (forcierte Vitalkapazität) oder Tod um 52 % reduziert wurde (Hazard Ratio [HR] 0,48; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,37–0,63, p<0,001). Außerdem war in der Pirfenidon-Gruppe das Risiko für einen Rückgang der 6-Minuten Gehstrecke (6MWD) um ≥50 m oder Tod um 34 % reduziert (HR 0,66; 95 % KI 0,54–0,82, p<0,001) und die progressionsfreie Überlebenszeit war um 38 % besser (HR 0,62; 95% KI 0,52–0,75, p<0,001) als in der Placebo-Gruppe. Darüber hinaus war in der Pirfenidon-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe das Risiko für die Gesamtmortalität um 37 % reduziert (HR 0,63; 95 % KI 0,41–0,98, p=0,040) und das Risiko für die IPF-bedingte Mortalität nach Studienende war um 60 % reduziert (HR 0,40; 95 % KI 0,20–0,80, p=0,007). Das Risiko für einen Anstieg des USCD SOBQ (University of California San Diego Shortness of Breath Questionnaire ) Scores um ≥20 Punkte oder Tod war zum Studienendpunkt ebenfalls in der Pirfenidon-Gruppe geringer, und zwar um 25 % (HR 0,75; 95 % KI 0,60–0,93, p=0,007). Die Sicherheit entsprach allen bisherigen Beobachtungen.

Paul Noble vom Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles sagte dazu: „IPF ist eine chronische, fortschreitende und irreversible Lungenerkrankung, die umgehend und dauerhaft behandelt werden muss. Diese Analyse untermauert nochmals, dass Pirfenidon einen langfristigen positiven Wirksamkeitseffekt hat. Zusammen mit den Langzeitsicherheitsdaten, die hier beim Kongress vorgestellt werden, können die Ergebnisse die Therapieentscheidungen der Ärzte unterstützen.“

Die gepoolten Analysen umfassen alle randomisierten Patienten, die täglich 2043 mg Pirfenidon oder Placebo erhalten haben (n=1.247) und an allen Untersuchungen bis Wochen 52 in der ASCEND-Studie und bis Woche 72 in den beiden CAPACITY-Studien teilgenommen haben. Um den Unterschieden zwischen ASCEND und CAPACITY Rechnung zu tragen, wurde ein Cox Proportional Hazards Modell eingesetzt. Dadurch konnte die Größe des Behandlungseffekts auf folgende Parameter ermittelt werden: Zeit bis zum Rückgang des FVC-Sollwerts um ≥10 % oder Tod, Zeit bis zum Rückgang der Sechs-Minuten-Gehstrecke um ≥50 m oder Tod, Zeit bis zum Anstieg des Anstieg des USCD SOBQ Scores um ≥20 Punkte oder Tod, progressionsfreie Überlebenszeit (Zeit bis zum Auftreten von einem Rückgang des FVC-Sollwerts um ≥10 %, einem Rückgang der Sechs-Minuten-Gehstrecke um ≥50 m, oder Tod) und vier unterschiedliche Mortalitäts-Parameter.

In einer anderen Studie – der RECAP-Studie, die von Prof. Ulrich Costabel von der Universitätsklinik Essen vorgestellt wurde, wurde die langfristige Sicherheit von Pirfenidon bei Patienten mit IPF untersucht. Die RECAP-Studie ist eine offene Langzeitanschlussstudie, bei der Patienten, die an einer der Phase-III-Studien teilgenommen hatten, weiter mit Pirfenidon behandelt werden. Aus einer Interimsanalyse dieser Studie geht hervor, dass die Langzeitbehandlung mit Pirfenidon über einen Zeitraum von bis zu 4,9 Jahren ein günstiges Sicherheitsprofil hat und insgesamt gut vertragen wird.

Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen entsprechen den Beobachtungen in den Phase-III-Studien und den Ergebnissen einer umfassenden Sicherheitsanalyse der Gesamtpopulation von vier klinischen Studien mit Patienten, die bis zu 8,6 Jahre lang mit Pirfenidon behandelt worden waren. 1

Die Sicherheit von Pirfenidon wurde darüber hinaus in einer Interimsanalyse (Dezember 2013) von 530 Patienten aus der europäischen PASSPORT-Studie untersucht – eine offene Phase-IV-Studie – bei der die Langzeitsicherheit unter klinischen Alltagsbedingungen untersucht wird. Aus den Ergebnissen dieser Interimsanalyse, die von Dr. med. Dirk Koschel vom Fachkrankenhaus Coswig präsentiert wurden, geht hervor, dass das Sicherheitsprofil von Pirfenidon unter Alltagsbedingungen den bisherigen Beobachtungen aus den klinischen Studien entspricht. Auch bei dieser noch laufenden, prospektiven Beobachtungsstudie hatte Pirfenidon ein günstiges Sicherheitsprofil und wurde insgesamt gut vertragen.

Wissenswertes über Pirfenidon

• Pirfenidon ist eine oral aktive, antifibrotisch wirkende Substanz, die die TGF-β-Synthese hemmt. TGF-β ist ein chemischer Mediator, der viele Zellfunktionen kontrolliert – z.B. die Zellvermehrung und Zelldifferenzierung – und eine wichtige Rolle bei fibrotischen Vorgängen spielt. Pirfenidon hemmt außerdem die Synthese von TNF-α, einem Zytokin, das bekanntermaßen aktiv in Entzündungsprozessen involviert ist. 2

• Am 8. Februar 2011 wurde Esbriet® (Pirfenidon) von der Europäischen Kommission für die Behandlung von Erwachsenen mit leichter bis mittelschwerer IPF zugelassen. Die Zulassung gilt für alle 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie Norwegen und Island. Im Jahr 2011 hat InterMune Pirfenidon unter dem Handelsnamen Esbriet® auf dem deutschen Markt eingeführt; das Arzneimittel ist jetzt auch in vielen anderen Ländern Europas erhältlich, z.B. in den wichtigen Märkten Italien, Frankreich und Großbritannien.

• Am 1. Oktober 2012 wurde Esbriet® auch von Health Canada für die Behader IPF bei Erwachsenen zugelassen. Health Canada hatte Pirfenidon für ein beschleunigtes Verfahren vorgeschlagen und konnte die Zulassung nach den vorgesehenen 180 Tagen abschließen. Die Markteinführung von Esbriet® durch InterMune® erfolgte dann im Januar 2013. 4

• Von Shionogi & Co. Ltd wird Pirfenidon in Japan bereits seit 2008 und in Südkorea seit 2012 als Pirespa® vermarktet. In China, Argentinien und Mexiko ist Pirfenidon unter verschiedenen Handelsnamen ebenfalls für die Behandlung von IPF zugelassen.

Idiopathische Lungenfibrose

Idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine irreversible und letztlich tödlich verlaufende Erkrankung, deren wichtigstes Merkmal der fortschreitende Verlust der Lungenfunktion aufgrund von Fibrose (Narbenbildung) ist. Durch die fortschreitende Fibrose kann die Lunge immer weniger Sauerstoff aufnehmen, der Betroffene leidet an Luftnot, die Lungenfunktion und die körperliche Belastbarkeit nehmen ab.3 4,5 Der Verlauf der IPF ist bei jedem Patienten unterschiedlich und nicht vorhersehbar. Es ist nicht möglich vorherzusagen, ob die Erkrankung bei einem Patienten schnell oder langsam voranschreiten wird. 6,7 Bei IPF kann anfangs eine vorübergehende stabile Phasen bestehen, der dann aber eine weitere Krankheitsprogression folgt.6 Die mediane Überlebenszeit ab dem Zeitpunkt der Diagnose beträgt 2-5 Jahre, 4,6,7 mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 20-40 %.6,8 Damit ist IPF tödlicher als viele Tumoren wie Brustkrebs, Ovarialkarzinom und Darmkrebs. 8,9 IPF tritt typischerweise im Alter von über 45 Jahren auf und es sind etwas mehr Männer als Frauen betroffen. 10

Über InterMune

InterMune ist ein Biotechnologieunternehmen mit Schwerpunkt in der Forschung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Therapien im Bereich der Pneumologie und seltener fibrotischer Erkrankungen. In der Pneumologie befasst sich InterMune mit der Behandlung von idiopathischer Lungenfibrose (IPF), einer progredienten, irreversiblen, Erkrankung mit unvorhersehbarem Verlauf, die aber letztlich tödlich ist. In der EU und Kanada ist InterMune Zulassungsinhaber von Pirfenidon unter dem Handelsnamen Esbriet®.

Pirfenidon ist in den Vereinigten Staaten noch nicht zugelassen. Nach dem ersten Zulassungsantrag in den Vereinigten Staaten im Jahr 2010 forderte die FDA (Food and Drug Administration, die amerikanische Arzneimittelbehörde) die Durchführung einer zusätzlichen Phase-III-Studie zur Bestätigung der Wirksamkeit von Pirfenidon. Die Ergebnisse der daraufhin durchgeführten ASCEND-Studie waren Bestandteil des neuen Zulassungsantrages (NDA=New Drug Application), den InterMune im Mai 2014 eingereicht hat. Am 17. Juli 2014 erhielt Pirfenidon von der FDA dann den Status als „Breakthrough Therapy“ (bahnbrechendes Arzneimittel). Diesen Status erhalten nur Medikamente, die für die Behandlung schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Erkrankungen vorgesehen sind und bei denen erste klinische Ergebnisse darauf hinweisen, dass durch das Medikament deutliche Verbesserungen gegenüber den bisherigen Behandlungsmöglichkeiten in Bezug auf einen oder mehrere wichtige Ergebnisparameter zu erwarten sind. Es wird erwartet, dass das Verfahren am 23. November 2014 abgeschlossen sein wird (das so genannte PDUFA date).

Die Forschungsprogramme von InterMune konzentrieren sich auf zielgerichtete kleine Moleküle und Biomarker zur Therapie und Diagnose schwerwiegender pneumologischer und fibrotischer Erkrankungen.

Weitergehende Informationen über InterMune und die Forschung und Entwicklung des Unternehmens finden Sie auf www.intermune.com

Literaturverweise und Anmerkungen 

1. Nathan S. Long-term Safety of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Integrated Analysis of Data from 4 Clinical Trials.2014. ATS. 2014
2. Schafer CJ et al. Eur Respir Review 2011, 20:85, 97
3. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277304
4. Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824
5. Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-748
6. Kim DS et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285292
7. Meltzer EB, Noble PW. Idiopathic pulmonary fibrosis. Orphanet Journal of Rare Diseases, March 2008 Vol. 3.
8. Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:199-203
9. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2009
10. National Institute of Health & Clinical Excellence. Clinical Guideline 163:Idiopathic Pulmonary Fibrosis. June 2013

Quelle: Intermune, 08.09.2014 (tB).