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Hohes Risiko

PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose und angeborenen Herzkrankheiten

Die systemische Sklerose (SSc) ist gekennzeichnet durch eine progredient verlaufende Fibrose im gefäßführenden Bindegewebe der Haut und der inneren Organe, durch eine abnorme Aktivierung des Immunsystems sowie durch ausge­prägte Veränderungen in der Mikrozirkulation. Im Frühstadium kommt es häufig zu vasospastischen Durchblutungsstörungen der Finger- und Zehenarterien (Raynaud-Symptomatik) und zu Veränderungen der Kapillare am Nagelbett. Die Diagnose einer SSc wird anhand klinischer Symptome, durch eine Hautbiopsie und den Nachweis von Sklerodermie-spezifischen antinukleären Antikörpern gestellt. In weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadien können Organmanifesta­tionen unterschiedlicher Ausprägung auftreten – bei der diffusen Form häufiger als bei der limitierten Form der SSc.

Pulmonale Folgen wie die interstitielle Lungenkrankheit und die PAH sind heute die schwersten Komplikationen bei SSc und mit einer hohen Mortalität verbun­den. Bis zu 15 Prozent der SSc-Patienten entwickeln im Laufe der Zeit eine PAH.¹ Patienten mit PAH und SSc haben eine besonders schlechte Prognose im Vergleich zu denen mit SSc ohne assoziierte PAH. Ihre Lebenserwartung ist deutlich eingeschränkt und hängt stark von den beteiligten Organsystemen ab. Unbehandelt versterben 45 Prozent der SSc-PAH-Patienten innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnosestellung. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 15 Prozent, bei idiopathischer PAH dagegen 50 Prozent.² Deshalb sind eine frühzei­tige Diagnosestellung, das Erkennen von Organbeteiligungen sowie deren adäquate Behandlung essenziell.

Unspezifische Frühsymptomatik erschwert die Diagnose

Die PAH verläuft schleichend, ihre Frühsymptome sind unspezifisch, weswegen in der Praxis noch zu selten an die Möglichkeit einer PAH gedacht wird. Zu den typischen Frühsymptomen zählen Belastungsdyspnoe, rasche Ermüdung, Schwindel, Synkopen und periphere Ödeme. Der erhöhte Strömungswiderstand im Lungenkreislauf löst die Symptome aus und kann zu einer Überlastung des rechten Herzens führen. Dadurch wird die Leistungsfähigkeit stark eingeschränkt. Wegen ihrer unspezifischen Symptomatik wird die PAH meist erst diagnostiziert, wenn der Patient bereits ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium erreicht hat (Klasse III/IV der WHO-/NYHA-Klasse).

Eine Diagnosestellung anhand der klinischen Symptome ist in der Regel nicht möglich. Deshalb sollten SSc-Patienten idealerweise vor dem Auftreten der ersten typischen Symptome regelmäßig auf eine PAH gescreent werden. Dazu eignet sich eine jährliche Echokardiographie. Bei Verdacht auf PAH erfolgt die Beur­teilung der rechtsventrikulären Hämodynamik mittels Echokardiographie, EKG und Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen.^{3, 4, 5} Die Diagnose sollte immer durch eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung mit pharmakologischer Testung der pulmonalen Vasoreagibilität bestätigt werden. Definitionsgemäß liegt eine PAH vor, wenn der invasiv gemessene pulmonale Mitteldruck in Ruhe über 25 mmHg oder bei Belastung über 30 mmHg liegt und dies nicht durch andere Lungen- und Herzleiden oder Thromboembolien erklärt werden kann. 

Die Diagnosestellung und die Therapieeinleitung sollten in spezialisierten Zentren erfolgen. Eine frühe Diagnose der assoziierten PAH lohnt sich umso mehr, als inzwischen gut wirksame Behandlungsstrategien verfügbar sind.

Endothelin-1 hat eine Schlüsselrolle in der Entwicklung der PAH

Die PAH ist eine komplexe, multifaktorielle Erkrankung. Man nimmt an, dass eine endotheliale Dysfunktion schon früh in der Pathogenese auftritt und zur Proli­feration der Endothel- und glatten Muskelzellen sowie zum strukturellen Umbau („Remodelling“) des pulmonalen Gefäßbetts führt, was dann den weiteren Anstieg des Gefäßwiderstandes nach sich zieht. Das Remodelling betrifft alle Schichten der Gefäßwand und ist durch proliferative und obstruktive Verände­rungen gekennzeichnet, an denen verschiedene Zelltypen beteiligt sind – von Endothelzellen über glatte Muskelzellen bis hin zu Fibroblasten. Infolge der endothelialen Dysfunktion werden mehr Vasokonstriktoren wie Endothelin-1 (ET1) produziert. In den Lungengefäßen und den peripheren kleinen Gefäßen von Kollagenose-Patienten wurden signifikant erhöhte ET1-Spiegel gefunden, deren Höhe mit der Schwere der Erkrankung korreliert.⁶

Für die Pathogenese der PAH kommt dem ET_A-Rezeptor eine besondere Bedeu­tung zu. Mit dem selektiven ET_A-Rezeptorantagonisten Sitaxentan besteht heute die Möglichkeit, die hochregulierten ET_A-Rezeptoren zu blockieren und so den desaströsen Wirkungen dieses Rezeptorsubtyps gezielt entgegen zu wirken.

Sitaxentan kann die Prognose von SSc-PAH-Patienten verbessern

Die Ergebnisse der STRIDE-Studien (Sitaxentan To Relieve ImpaireD Exercise) belegen, dass Sitaxentan in der Behandlung der SSc-assoziierten PAH sogar noch effektiver ist als in der Therapie der idiopathischen PAH.^7-9 In dem Studien­programm waren über 1.400 Patienten mit mäßig bis schwerer PAH (NYHA II-IV) eingeschlossen; 129 von ihnen (25 Prozent) litten an einer Kollagenose-assozi­ierten PAH (SSc, Lupus erythematodes u. a.). In einer gepoolten Analyse von STRIDE-1, -2 und -4 verbesserte Sitaxentan (100 mg/d) im Placebovergleich die 6-Minuten-Gehstrecke, ein Maß für die körperliche Leistungsfähigkeit, bei Patienten mit idiopathischer PAH um 37,2 Meter und bei PAH-Patienten mit Kollagenosen um 37,7 Meter.¹⁰

Die Ergebnisse der STRIDE-2X-Studie bestätigen die gute Langzeitwirksamkeit von Sitaxentan in der Subgruppe der PAH-Patienten mit Kollagenosen (n = 67).⁹ Sie erhielten entweder Sitaxentan (100 mg/d) oder den nicht-selektiven ET_A/ET_B-Rezeptorantagonisten Bosentan (2x 125 mg/d). Nach 12 Monaten erhöhte sich die 6-Minuten-Gehstrecke in der Sitaxentan-Gruppe um 2 Meter und sank unter Bosentan um 51 Meter.⁹ Die NYHA-Funktionsklasse verbesserte sich in der Sitaxentan-Gruppe bei 24 Prozent der Patienten und in der Bosentan-Gruppe bei 13 Prozent der Patienten. Signifikante Unterschiede zugunsten von Sitaxentan wurden bei der Dauer bis zu einer vordefinierten symptomatischen Verschlechterung (p < 0,01) gemessen. Die 1-Jahres-Überlebensrate in der Sitaxentan-Gruppe betrug 98 Prozent (p = 0,0125).

20 Prozent der Sitaxentan-Gruppe und 57 Prozent der Bosentan-Gruppe bra­chen die Studie wegen Nebenwirkungen vorzeitig ab (p = 0,0005). Die bessere Verträglichkeit äußerte sich auch in einer signifikant längeren Therapiedauer – im Mittel 47 Wochen unter Sitaxentan und 33 Wochen unter Bosentan (p = 0,0003). Auch die Häufigkeit eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen war unter Sitaxentan signifikant geringer (3 versus 18 Prozent; p < 0,03). Zwar sind auch bei Sitaxentan monatlich Kontrollen vorgeschrieben, in Studien lag die Häufigkeit von Leberwerterhöhungen jedoch auf oder nur gering über Placeboniveau.

PAH bei kongenitaler Herzerkrankung

Angeborene Herzerkrankungen (Congenital Heart Diseases) sind relativ weit verbreitet; etwa jeder Zehnte dieser Betroffenen entwickelt zusätzlich eine PAH. An den STRIDE-Studien nahmen deshalb auch Patienten mit CHD-assoziierter PAH teil. Die gepoolten Daten von insgesamt 25 CHD-PAH-Patienten, die im Rahmen von STRIDE-2 und -4 mit Sitaxentan (100 mg/d) oder Placebo behan­delt worden waren, belegen die Wirksamkeit des ET_A-Rezeptorantagonisten auch in dieser Gruppe von Patienten.¹¹ Nach 18 Wochen erhöhte Sitaxentan die
6-Minuten-Gehstrecke um 87 Meter gegenüber Baseline. Die placebokorrigierte Zunahme betrug 32 Meter nach 6 Wochen, 42 Meter nach 12 Wochen und 64 Meter nach 18 Wochen. Keiner der Patienten verschlechterte sich unter Sita­xentan. Dagegen wurde in der Placebogruppe in zwei Fällen eine Verschlechte­rung registriert. Diese Ergebnisse widerlegen die häufige Annahme, dass eine CHD-assoziierte PAH im Vergleich zu einer idiopathischen PAH langsamer auf eine medikamentöse Therapie anspreche.¹⁰

Sitaxentan: Wirksamkeit und Verträglichkeit gut belegt

Daten aus der STRIDE-6-Studie legen nahe, dass ein Therapieversuch mit Sitaxentan bei Patienten, die den nicht-selektiven ET_A/ET_B-Antagonisten Bosentan wegen nicht ausreichender Wirksamkeit oder Verträglichkeits­problemen absetzen müssen, eine wichtige Alternative darstellen kann. Die Studiendauer betrug 12 Wochen und die Patienten wurden mit Sitaxentan (50 oder 100 mg/d) behandelt.¹²
35 Patienten wurden wegen nicht ausreichender Wirksamkeit umgestellt. Die restlichen 13 PAH-Patienten hatten Bosentan wegen Sicherheits- bzw. Verträg­lichkeitsproblemen abgesetzt – 12mal wegen Transaminasen-Erhöhung, einmal wegen Hautausschlags. Die Auswertung erfolgte in Abhängigkeit von dem Umstellungsgrund in zwei Gruppen – Wirksamkeit und Sicherheit.

Unter Sitaxentan (100 mg/d) verlängerte sich die 6-Minuten-Gehstrecke bei 33 Prozent der Patienten; in der 50-mg-Dosis bei 10 Prozent. Eine Verschlechterung wurde lediglich bei 20 bzw. 15 Prozent beobachtet. Nur ein Patient entwickelte unter Sitaxentan (100 mg/d) einen reversiblen Anstieg der hepatischen Trans­aminasen über das 3fache des oberen Normwertes.

Zwei kleinere Studien mit 10 bzw. 11 PAH-Patienten (einschließlich solchen mit assoziierter PAH) weisen darauf hin, dass die gute Wirksamkeit und Verträglich­keit von Sitaxentan auch über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren anhält.^{13, 14}

Fazit

PAH ist häufig mit systemischer Sklerose und angeborenen Herzerkrankungen assoziiert. Eine frühzeitige Diagnose der PAH und Therapieeinleitung sind das A und O. Für die optimale Versorgung der Betroffenen ist eine Kooperation mit einem spezialisierten Zentrum, in dem sie eine interdisziplinäre Betreuung erhal­ten, unbedingt erforderlich. Der hochselektive ET_A-Rezeptorantagonist Sitaxentan führt zu einer signifikanten und anhaltenden Steigerung der körper­lichen Belastbarkeit und der Prognose. Auch nach Abbruch einer Bosentan-Therapie wegen Unverträglichkeit oder mangelnder Response können die Patienten von einer Umstellung auf Sitaxentan profitieren.

Quellen

1.       Denton DP, Nihtvanova SI. Therapy of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: an update. Curr Rheumatol Rep. 2007; 9: 158-164

2.       Kawut SM et al. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003; 123: 344-350

3.       Furst D. et al. Systemic Sclerosis – Continuing Progress in Developing Clinical Measures of Response. J Rheumatol 2007; 34: 1194-1200

4.       Gibbs JSR, Higenbottam T. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. Heart 2001; 86: i1-i13

5.       Ahamadi-Simab K, Gross WL Pulmonale arterielle Hypertonie bei Kollagenosen: Klinik, Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Z Rheumatol 2006; 4: 297-305

6.       Yamane K et al. Significance of plasma endothelin-1 levels in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1992; 19: 1566-1571

7.       Seibold J et al. Sitaxsentan, a selective endothelin-A-receptor antagonist, improves exercise capacity in pulmonary arterial hypertension (PAH) associated with connective tissue disease (CTD). Chest 2005; 128 [4 Suppl]: 219S

8.       Girgis RE et al. Long-term treatment with sitaxsentan in patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease (PAH-CTD). Chest 2005; 128 [4 Suppl]: 218S

9.       Highland KB et al. Comparison of Sitaxentan and Bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 393

10.   Barst RJ Sitaxsentan: a selective endothelin-A receptor antagonist, for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 95-109

11.   Benza RL et al. Sitaxsentan improves six minute walk distance in patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart defects. J Heart Lung Transplant 2006; 25: S76

12.   Benza RL et al. Sitaxsentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing bosentan. Eur Respir J 2005; 26 (Suppl): 476S

13.   Langleben D et al. Sustained symptomatic, functional, and hemodynamic benefit with the selective endothelin-A receptor antagonist, sitaxsentan, in patients with pulmonary arterial hypertension. A 1-year follow-up study. Chest 2004; 126: 1377-1381

14.   Langleben D et al. Sustained efficacy with the highly selective orally-active endothelin-A receptor Antagonist, sitaxsentan, after two years of therapy in patients with pulmonary arterial hypertension

Quelle: Pressekonferenz der Firma Encysive Pharmaceuticals zum Thema „Ein Jahr Thelin® – ein Update zur PAH-Therapie“ am 14.03.2008 in München (Gianni Public Relations).