Berlin (21. Februar 2014) – In die Zulassungsstudie  wurden Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) eingeschlossen, bei denen entweder eine T315I-Mutation vorlag oder die resistent bzw. intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib* waren. Im Falle der Unverträglichkeit gegenüber den genannten Tyrosinkinase-inhibitoren durfte eine nachfolgende Therapie mit Imatinib keine geeignete Option für die Patienten sein. Bei diesen zum großen Teil stark vorbehandelten Patienten wurden folgende Ergebnisse erzielt:

Unter  ICLUSIG® wurde ein gutes zytogenetisches Ansprechen

(MCyR ) erreicht [7]:

• 56% bei CML-Patienten in der chronischen Phase, 
• 70% bei den Patienten, die eine T315I-Mutation aufwiesen.
  
  

Die Zahl der Vortherapien war für ein gutes zytogenetisches Ansprechen von Bedeutung. Ein frühzeitiger Einsatz von ICLUSIG® führte bei den Patienten in der chronischen Phase der CML- zu einer höheren Rate an MCyR  [7]:

• 79 % nach einer Vortherapie,
• 67% nach zwei Vortherapien,
• 45 % nach drei Vortherapien.
  
  

Unter ICLUSIG® wurde ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) erreicht[7]:

• 34% bei CML-Patienten in der chronischen Phase,
• 56% bei den Patienten, die eine T315I-Mutation aufwiesen.
  
  

Auch bei Patienten in schwierigeren Therapiesituationen zeigte ICLUSIG® eine gute Wirksamkeit. Unter ICLUSIG® erreichten auch CML-Patienten in der akzelerierten Phase mit 39%, in der Blastenkrise mit 23% und Ph+-ALL-Patienten mit 47%  ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) [5].

ARIAD Pharmaceuticals gab am 2. Juli 2013 bekannt, dass ICLUSIG® (Ponatinib) eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von zwei wichtigen hämatologischen Erkrankungen erhalten hat – der vorbehandelten chronischen myeloischen Leukämie und der Philadelphia-Chromosom positiven akuten lymphatischen Leukämie.

• Die Zulassung bezieht sich zum einen auf Patienten mit vorbehandelter CML, die eine Resistenz auf Dasatinib bzw. Nilotinib entwickelt haben oder die eine Unverträglichkeit auf eine der beiden Substanzen aufweisen und für die eine Imatinib-Behandlung nicht in Frage kommt.
  
• Zum anderen erstreckt sich bei den Patienten mit Ph+ALL die Zulassung auf Patienten, die eine Resistenz auf Dasatinib oder eine Unverträglichkeit auf Dasatinib entwickelt haben und für die Imatinib keine sinnvolle therapeutische Alternative darstellt.
• Bei beiden Entitäten erweitert sich die Zulassung um die Patientengruppe, die eine T315I-Mutation tragen. Tritt in einer Behandlungsphase bei Patienten eine T315I– Mutation auf, ist hier bereits eine Therapie mit ICLUSIG® indiziert.

„Es freut uns sehr, dass wir in Europa so schnell eine Zulassung erhalten haben.“ so Harvey J. Berger, M.D., Chairman und Chief Executive Officer von ARIAD Pharmaceuticals. „Besonders möchten wir uns bei den Experten bedanken, die eine entscheidende Rolle in der klinischen Entwicklung von ICLUSIG® gespielt haben. Erst durch ihre Unterstützung war es möglich ICLUSIG® so zu entwickeln, dass es heute Patienten mit CML oder Ph+ ALL zur Verfügung steht.“

Bei Patienten mit CML und bei Patienten mit Ph+ALL, die Resistenzen oder eine Unverträglichkeit gegen die bisherige medikamentöse Therapie aufweisen, besteht ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Therapieoptionen, der bisher nicht gedeckt werden konnte.

In der Zulassungsstudie zeigte sich, dass in diesem stark vorbehandelten Patientenkollektiv beachtliche Ansprechraten erzielt werden konnten[7].

Die Ansprechraten, die unter ICLUSIG® erzielt wurden, lagen deutlich höher als die, die in der vorherigen Therapielinie erreicht worden waren, bevor die Patienten in die Studie eingebracht wurden. So lag das MMR unter ICLUSIG® (Ponatinib) in der Zulassungsstudie bei CP-CML Patienten (CP=chronische Phase) bei 34%, während das Ansprechen dieser Patienten in der vorangegangenen Therapielinie nur bei 3% lag[7].

Insgesamt weist Ponatinib ein gut handhabbares Toxizitätsprofil auf. Die Zahl der arteriellen und venösen thrombotischen Ereignisse bei mit Ponatinib behandelten Patienten hat in der langfristigen Nachverfolgung der laufenden klinischen Phase-1- und Phase-2-Studien zugenommen. Dazu gehören kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre unerwünschte Ereignisse und venöse thrombotische Ereignisse. Ponatinib sollte bei Patienten mit Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte nicht verwendet werden, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Der kardiovaskuläre Status des Patienten sollte untersucht und kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten aktiv behandelt werden, bevor eine Behandlung mit Ponatinib begonnen wird. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Gefäßverschlüssen oder Thromboembolien überwacht werden, und die Ponatinib-Behandlung sollte beendet  werden, wenn entsprechende Anzeichen vorliegen.

Iclusig wurde am 1. Juli 2013 durch die Europäische Kommission als Orphan drug zugelassen. Nach einer mit der EMA abgestimmten Variation der Produktinformation, die im Zusammenhang mit dem Auftreten von Gefäßverschlüssen stand, wird zur Zeit das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach Artikel 20 detailliert überprüft.

„Die Zulassung von ICLUSIG® wird CML Patienten, die auf eine Vortherapie nicht oder nicht mehr angesprochen haben und denen bisher keine weitere Therapieoption zur Verfügung stand, eine neue Chance auf einen Behandlungserfolg eröffnen“, so Stephen G. O’Brien, M.D., Ph.D., Professor of Haematology at the Northern Institute for Cancer Research at Newcastle University, United Kingdom „Unter der Therapie mit ICLUSIG® haben wir tiefe und dauerhafte Remissionen gesehen. Dieses Medikament, das einmal täglich oral verabreicht wird, ist eine wertvolle Erweiterung für die Therapie von CML und Ph+-ALL Patienten, deren Erkrankung eine Resistenz auf herkömmliche TKIs entwickelt hat oder die diese Substanzen nicht vertragen.“

Die guten Daten zu Ponatinib wurden im Expertenkreis bereits gewürdigt, was zur Aufnahme der Substanz in die 2013 aktualisierten ELN-Leitlinien geführt hat. Die ELN-Leitlinien sind  im Juni 2013 in Blood[1] erschienen(ELN = European Leukemia Network).

Quelle: Ariad, 21.02.2014 (tB).