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Inflammation – Behandlung von Asthma und COPD:

Aktuelle und zukünftige Konzepte

Berlin (6. Oktober 2008) – Sowohl dem Asthma bronchiale als auch der COPD (Chronisch obstruktive Lungenerkrankung) liegen chronische Entzündungsmechanismen zugrunde. Diese Erkenntnis hat zur Entwicklung neuer Behandlungs­konzepte geführt, die berücksichtigen, dass die Entzün­dung offenbar auch in den kleinen Atemwegen ausgeprägt ist. Dank der extrafeinen Wirkstoffpartikel der Fixkombina­tion Beclometason und Formoterol (Inuvair® Mikrosol) hat die Inhalationstherapie entscheidende Fortschritte ge­macht, da nun die gesamten Atemwege erreicht werden können. In der Zukunft könnte der Einsatz von nanostruktu­rierten Formulierungen eine kontrollierte, verlängerte Wirk­dauer der Medikamente sowie ein besseres Targeting er­möglichen. Diese Themen diskutierten internationale und nationale Experten im Rahmen eines Abend-Symposiums der Janssen-Cilag GmbH, das anlässlich des diesjährigen ERS stattfand. Vorsitzender des Symposiums war Profes­sor Dr. med. Roland Buhl, Mainz.

Mit der Neubewertung der COPD von der obstruktiven Lungen­erkrankung zu einer chronischen entzündlichen Systemerkran­kung befasste sich Emiel F. M. Wouters, MD, PhD, Maastricht, Niederlande. Über lange Jahre wurden Asthma und COPD hin­sichtlich Reversibilität und Irreversibilität der Atemflussbe­schränkung definiert. „Parameter wie FEV1 galten nicht nur als Goldstandard für die Diagnose, sondern wurden auch zur Ein­teilung der Erkrankungen in Schwergrade herangezogen“, ver­deutlichte Wouters. Die Einführung fortgeschrittener bildgeben­der Verfahren der Lunge brachte mehr Klarheit über die Hetero­genität der Atemwegsbeteiligung bei COPD. Neben langjäh­rigem Zigarettenrauchen sind auch Umwelteinflüsse für die Ent­stehung einer COPD verantwortlich. Wie Wouters darlegte, galt das wissenschaftliche Interesse nun zunehmend der entzündli­chen Reaktion des Atemwegssystems auf diese Noxen. „Aktu­elle pathogenetische Erkenntnisse basieren auf der Hypothese, dass die COPD durch einen fortlaufenden Prozess aufrechter­halten wird, der durch Entzündungszellen, pro-inflammatorische Zytokine und abnorm hohen oxidativen Stress herbeigeführt wird“, erklärte Wouters.

Patientenversorgung sicherstellen

Gegenwärtig gilt auch der Rolle der systemischen Entzündung große Aufmerksamkeit. „Auch wenn ein chronisch systemisch-entzündlicher Zustand auf niedrigem Niveau bei COPD-Patien­ten möglicherweise in hoher Prävalenz vorkommt, sind Informa­tionen über die qualitative und quantitative Heterogenität dieser systemischen entzündlichen Antwort bei COPD ebenso wie zum Verlauf des Krankheitsprozesses spärlich“, betonte Wouters. Besonders die Rolle der Exazerbationen bedürfe weiterer klini­scher Forschung. Aus klinischer Perspektive ist eine ganzheitli­che krankheitsbezogene Annäherung an die COPD dringend notwendig. Eine umfassende Diagnose muss alle krankheitsbe­zogenen Manifestationen einbeziehen, um COPD-Patienten ei­nen individuellen und integrierten Behandlungsplan anzubieten. „Auf diese Weise kann eine hochwertige Versorgung unserer Patienten sicher gestellt werden“, folgerte Wouters

Entzündung: Bedeutung der kleinen Atemwege

„Die Entzündung beim Asthma bronchiale ist in den peripheren Atemwegen offenbar stark ausgeprägt“, fasste Professor Dr. med. J. Christian Virchow, Rostock, die wissenschaftlichen Er­kenntnisse der letzten Jahre zusammen. Geht man davon aus, dass bei Entzündungsvorgängen in den größeren Atemwegen Obstruktion und Anzahl der Eosinophilen korrelieren, muss an­genommen werden, dass ähnliche, wenn nicht sogar identische Mechanismen in den peripheren Atemwegen bestehen. Diese Annahme hat laut Virchow direkte therapeutische Konsequen­zen; Ziel muss es dann sein, alle Atemwege, auch die in der Pe­ripherie, zu erreichen. Auch wenn sich das Ausmaß und die pathophysiologische Bedeutung der peripheren Atemwegsent­zündung individuell unterschiedlich äußern, spielt diese doch eine Rolle bei allen Asthma-Patienten. „Während die Obstruk­tion in den großen Atemwegen als störend und beängstigend empfunden wird, berichten Patienten bei peripherer Atemwegs­obstruktion eher über Einschränkungen bei Anstrengungen und Müdigkeit“, beschrieb Virchow die Symptome. Die Einschätzung des Beitrags der peripheren Atemwegsentzündung zum indivi­duellen Asthma bleibt daher eine klinische Herausforderung.

Lungenperipherie: „Stille Zone“

Während regelmäßige Peak-Flow-Messungen beim Monitoring der zentralen Atemwege hilfreich sind, ist dies in der Peripherie kaum möglich. Es wird geschätzt, dass bei ca. 50 Prozent oder mehr der peripheren Atemwege eine schwere Obstruktion vor­liegen muss, bevor eine klinisch relevante Abnahme des FEV1 beobachtet werden kann. Die Peripherie der Lunge wird daher auch als „stille Zone“ bezeichnet. Um die periphere Atemfluss­begrenzung zu verbessern, können verschiedene therapeuti­sche Ansätze hilfreich sein. Eine systemische Behandlung hat zwar das Potenzial auch die entfernten Atemwege zu erreichen, betonte Virchow. Ihr Einsatz wird aber beispielsweise durch die Nebenwirkungen systemischer Kortikoide begrenzt. Als thera­peutische Verbesserung von klinischer Relevanz erscheint da­her eine aktuelle Entwick­lung in der Inhalationstechnik, mit de­ren extrafeinen Partikeln alle Entzündungsbereiche in den Atemwegen erreicht werden können.

Patienten profitieren von Fixkombination

Eine Kombinationstherapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) ist die erste Wahl zur Behandlung von moderatem bis schwerem Asthma, erklärte Alberto Papi, MD, Ferrara, Italien. „Diese therapeutische Strategie hat sich als effektiv bei Asthma-Patienten erwiesen, deren Erkrankung durch ICS allein nicht kontrolliert werden kann“, so Papi. Nach der ersten von Greening et al. 1994 publi­zierten Studie haben verschiedene randomisierte klinische Stu­dien mit dem LABA Formoterol Fumarat (F) oder Salmeterol Xi­nafoat (S) in Kombination mit dem ICS Beclometasondipropio­nat (BDP), Budesonid (BUD) oder Fluticasonpropionat (FP) ge­zeigt, dass die zusätzliche Gabe von LABA zu ICS zu einer besseren Asthmakontrolle führt als die Erhöhung der ICS-Dosis allein. In der fixen Kombination führt die Gabe von ICS/LABA zu einer besseren Patientencompliance, verglichen mit der Gabe der Einzelsubstanzen.

Überlegene Wirkung gegenüber Einzelsubstanzen

Die Kombinationstherapie wurde in den letzten Jahren weiter entwickelt und den Bedürfnissen der Patienten angepasst. Eine Fixkombination (BDP/F) nutzt eine neue Mikrosol Hydrofluoro­alkan (HFA)-Formulierung mit kleineren Partikeln als die traditio­nelle Fluorkohlenwasserstoff (FCKW)-Formulierung. Damit ge­langen mehr Wirkstoffe in die unteren Atemwege. „Die extra­feine Fixkombination BDP/F hat sich bei der Verbesserung der Asthmakontrolle als effektiver erwiesen als die getrennte Gabe der beiden Einzelsubstanzen in separaten Inhalatoren“, betonte Papi. Im Vergleich zu anderen Kombinationen aus ICS und LABA (BUD/F, FP/S) ist die extrafeine Fixkombination BDP/F mindestens gleich effektiv und gut verträglich. Die extrafeine Formulierung führt nicht nur zu einer Optimierung der Asthma-Kontrolle, sondern erreicht überdies die peripheren Atemwege, die auch bei anderen obstruktiven Lungenerkrankungen – ins­besondere der COPD – beeinträchtigt sind.

Aktuelle Entwicklungen der Nanotechnologie

Zur Behandlung von Lungen- und Atemwegserkrankungen steht für die Applikation von Medikamenten bekanntermaßen vor al­lem die Inhalation zur Verfügung. „Die bislang verfügbaren Ae­rosoltherapien sind jedoch mit Nachteilen behaftet. Die Wirk­dauer der Medikamente ist meist nur kurz, darüber hinaus ist kaum Selektivität für Zielregionen oder gar Zielzellen gegeben“, stellte Dr. Tobias Gessler, Gießen, fest. In nanotechnologischen Ansätzen sieht er erhebliche Verbesserungen und großes Ent­wicklungspotential der inhalativen Pharmakotherapie. Medika­mente können in polymere, bioabbaubare sphärische Nanopar­tikel oder nanoskalige Liposomen (Durchmesser ca. 10-800 nm) eingebaut werden, was eine kontrollierte Freisetzung der Wirk­stoffe im Zielorgan ermöglicht, oder durch geschicktes De­sign der Partikeleigenschaften (Material, Ladung, Größe etc.) selek­tiv in spezifischen Zielzellen angereichert werden.

Verlängerte Wirkdauer und besseres Targeting

Völlig neuartige bioabbaubare Nanofasern und Nanoröhren, de­ren Durchmesser sich im Nanometerbereich und Länge im Mi­krometerbereich bewegt, bieten darüber hinaus die Interzeption als zusätzlichen Depositionsmechanismus im Vergleich zu sphärischen Partikeln. „Nanofasern und Nanoröhren deponieren entsprechend ihrer geometrischen Dimension nach Wandkon­takt in verschiedenen Regionen des Atemtrakts, auch im Be­reich der großen und kleinen Atemwege“, beschrieb Gessler neueste Entwicklungen. Der zukünftige Einsatz von nanostruk­turierten Formulierungen ermöglicht eine kontrollierte, verlän­gerte Wirkdauer der Medikamente sowie ein besseres Targeting und damit eine höhere Selektivität der Therapie mit weniger Nebenwirkungen und besserer Patientencompliance. Verschie­dene bioabbaubare Nanopartikel wurden bereits in Zell- und Tiermodellen erfolgreich eingesetzt. „Zur Pharmakodynamik und -kinetik sowie zur Toxikologie der neuartigen Nanocarrier sind jedoch noch sehr viele weitergehende Studien erforderlich“, fol­gerte Gessler abschließend.

Quelle: Evening Symposium der Firma Janssen-Cilag zum Thema “Treatment of Small Airway Diseases – Today and Tomorrow” ERS (European Respiratory Society) Annual Con­gress, Berlin, 6. Oktober 2008 (Medizin und PR GmbH Gesundheitskommunikation).