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Meilenstein in der PAH-Therapie

Erster selektiver Endothelin-A-Rezeptorantagonist verbessert die Belastbarkeit und Prognose der Patienten

München (2. Februar 2007) – Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine schwerwiegende Krankheit, in deren Verlauf sich die kardiopulmonale Hämodynamik und die körperliche Belastbarkeit der Patienten progredient verschlechtern. Mit Sitaxentan (Thelin®), einem selektiven Endothelin-A-(ETA)-Rezeptorantagonisten, steht nun eine neuartige und gut verträgliche Therapieoption zur Verfügung, die die PAH wirksam bekämpft. In der Dosis von 100 mg/d erhöht Sitaxentan die körperliche Leistungsfähigkeit, verbessert die Hämodynamik und den pulmonalen Gefäßwiderstand sowie den NYHA-Funktionsstatus. Von der neuen Behandlungsmöglichkeit profitieren in besonderem Maße PAH-Patienten mit Kollagenosen.

Die Entwicklung einer PAH verläuft zunächst schleichend. Normalerweise findet man im Lungengefäßsystem niedrigere Druckwerte um etwa 15 mmHg. Unbemerkt von Arzt und Patient kommt es infolge vaskulären Remodellings zu einem Druck- und Widerstandsanstieg in den Lungenarterien, erklärte Prof. Dr. Ardeschir Ghofrani, Gießen, auf einer Pressekonferenz‘ des Unternehmens Encysive. Die Lungenperfusion wird zunehmend beeinträchtigt. Belastungsdyspnoe und rasche Ermüdbarkeit sind die ersten Symptome. Im weiteren Verlauf wird die Rechtsherzfunktion infolge der erhöhten Nachlast zunehmend eingeschränkt; die körperliche Leistungsfähigkeit der Patienten nimmt ab. Es kommt zu Synkopen, die typischerweise während oder unmittelbar nach körperlicher Anstrengung auftreten. Die Patienten sind kaum noch belastbar. Unbehandelt kommt es in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von zwei bis drei Jahren zu tödlichem Rechtsherzversagen. Eine frühe Diagnostik wird durch die unspezifischen Anfangssymptome erschwert. Echokardiographie, EKG, Thorax-Röntgen-Untersuchung und Lungenfunktionsmessung können den Verdacht auf eine PAH untermauern. Die weitere Diagnostik und die Therapieeinleitung sollten immer an spezialisierten Zentren erfolgen, be­tonte Ghofrani. Goldstandard ist die Rechtsherzkatheteruntersuchung mit gleichzeitiger pharmakologischer Prüfung der Vasoreagibilität.

Status quo der PAH-Therapie

Die PAH hat eine multifaktorielle Genese. Noch bis vor wenigen Jahren stan­den keine spezifischen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Inzwischen kann man einige der im Krankheitsgeschehen involvierten Mediatoren thera­peutisch beeinflussen, so Prof. Dr. Marius Hoeper, Hannover. Durch eine Blockade von Endothelin-(ET)-Rezeptoren (mit Bosentan und Sitaxentan), durch die Beeinflussung des NO-Stoffwechsels mit dem PDE-5-Hemmer Sildenafil und durch Prostazyklin-Zufuhr (Epoprostenol) lässt sich die körper­liche Belastbarkeit verbessern und die Zeit bis zur klinischen Verschlech­terung verlängern. Aufgrund der in randomisierten kontrollierten Studien nach­gewiesenen Wirkung hat die European Society of Cardiology (ESC) diese Präparate in ihren gerade aktualisierten Pocket Guidelines für die Therapie von PAH-Patienten der NYHA-Klasse III mit Evidenzgrad IA empfohlen.

Sitaxentan ‑ ein Fortschritt in der PAH-Therapie

Ein entscheidender pathogenetischer Faktor in der Entwicklung der PAH ist laut PD. Dr. Christian Opitz, Berlin, die Veränderung der ET-Signal­aktivität. Bei einer manifesten PAH ist die Konzentration von zirkulierendem ET erhöht. Zwei Rezeptorsubtypen (ETA und ETR) vermitteln die Wirkung dieses Mediators. Für die PAH kommt dem ETA-Rezeptor eine besondere Bedeutung zu. ETA-Rezeptoren befinden sich auf den glatten Gefäßmuskel­zellen und vermitteln deren Proliferation und die Vasokonstriktion. Dagegen führen ETB-Rezeptoren zur Entfernung von Endothelin aus dem Blut und zu einer Vasodilatation.

Mit dem selektiven ETA-Rezeptorantagonisten Sitaxentan ist es nun erstmals möglich, die Wirkungen dieses Rezeptorsubtyps selektiv auszuschalten. Im Gegensatz zu einer nicht‑selektiven ETA/ETB-Rezeptorblockade werden die günstigen Effekte des ETB-Rezeptors nicht unterdrückt.

In dem umfangreichen Studienprogramm STRIDE (Sitaxentan To Relieve ImpaireD Exercise) wurde nachgewiesen, dass Sitaxentan (1 x täglich 100 mg) die Beschwerden und die körperliche Leitungsfähigkeit bei PAH ver­bessert und den Krankheitsverlauf günstig beeinflusst. Unter der Behandlung mit dem selektiven ETA-Rezeptorantagonisten nimmt der Anteil der PAH­-Patienten im NYHA-Stadium III von 65 Prozent auf 32 Prozent ab. Parallel dazu steigt der Anteil in NYHA II von 34 Prozent auf 63 Prozent, d.h. die Patienten verbessern sich im Funktionsniveau. Die 6-min-Gehstrecke, ein Parameter für die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten, nimmt um 30 m gegenüber Placebo zu. Gleichzeitig sinkt der pulmonal­arterielle Widerstand. Außerdem zeigen die STRIDE‑Ergebnisse, dass Sitaxentan eine vergleichbare Wirksamkeit wie der nicht‑selektive ETA/ETg-­Rezeptorblocker Bosentan hat ‑ bei günstigerem Nebenwirkungsprofil. Erhöh­te Transaminasen (über dem 3‑fachen des oberen Normalwerts) wurden nur um 2 Prozent öfter als unter Placebo dokumentiert, und signifikant seltener als unter Bosentan.

Die Therapie mit Sitaxentan ist unkompliziert. Im Vergleich zu Bosentan ist keine Aufdosierung erforderlich. Wegen des geringen Interaktionspotentials kann Sitaxentan auch zusammen mit anderen PAH-Therapeutika wie Sildenafil sowie mit kardiovaskulären Begleitmedikationen wie Warfarin eingesetzt werden.

Patienten, die an einer PAH infolge von Kollagenosen leiden, profitieren besonders von Sitaxentan. Diese Subgruppe hat laut PD Dr. Oliver Distler, Zürich, eine noch schlechtere Prognose als Patienten mit idiopathi­scher PAH. Eine Subgruppenanalyse der STRIDE-Daten hat gezeigt, dass sich die 6-min-Gehstrecke von Patienten mit PAH und Kollagenosen um 38 m gegenüber Placebo verbessert.

Fazit für die Praxis

Sitaxentan ist der erste Vertreter einer neuen Generation von spezifischen PAH-Medikamenten. Es blockiert selektiv den ETA-Rezeptor. Wegen seiner hohen Wirksamkeit, guten Verträglichkeit und seines niedrigen Interaktionsrisikos stellt es einen erheblichen Fortschritt in der Therapie der PAH dar. Die fehlende Notwendigkeit zur Aufdosierung, die tägliche Einmalgabe und die gute Kombinierbarkeit erleichtern seinen praktischen Einsatz.

Anmerkung

(1)     Launch-Pressekonferenz „Thelin© (Sitaxentan) ‑ Therapiefortschritt für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie" (Veranstalter: Encysive GmbH, München)