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Neue Ära in der Krebsbehandlung

Multi-Kinase-Inhibitor verbessert das progressionsfreie Überleben

Berlin (24. März 2006) – Das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom ist eine sehr schwer zu behandelnde Erkrankung. Doch mit innovativen gezielten Therapieansätzen beginnt jetzt eine neue, vielversprechende Ära. So konnte in einer Phase-III-Studie mit dem oralen Multi-Kinase-Inhibitor Nexavar® das progressionsfreie Überleben der Patienten deutlich verbessert werden. Dies sagte Dr. Bernhard Escudier, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankreich, auf dem von Bayer HealthCare ausgerichteten Symposium „Multi-targeted Drugs vs. Multi-drug Targeting“ in Berlin.

In der bisher größten randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multizenterstudie an 903 Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom fiel einer vorläufigen Analyse zufolge das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Nexavar® so gut aus, daß eine Änderung des Studienprotokolls vorgenommen wurde, um auch den Patienten in der Placebogruppe das Medikament Nexavar® geben zu können. Eine zweite Analyse mit Datenschnittpunkt zum 31. Mai 2005 ergab für Nexavar® eine signifikante Verlängerung der PFS-Dauer im Vergleich zu Placebo (5,5 vs. 2,8 Monate, Hazard Ratio 0,51). Die Hazard Ratio (HR) wird als das Risiko definiert, im Vergleich zu Placebo unter der Nexavar®-Therapie ein Fortschreiten des Tumors zu entwickeln oder zu versterben. Dieses Risiko wird durch die Nexavar®-Therapie halbiert. Der Vorteil der Therapie mit dem Multi-Kinase-Hemmer war in allen Patienten-Untergruppen in der Studie zu beobachten, betonte Escudier.

84 Prozent der mit Nexavar® behandelten Patienten erreichten ein Ansprechen oder eine Stabilisierung ihrer Erkrankung, in der Placebogruppe dagegen nur 55 Prozent. „Und was besonders wichtig ist: Durch Nexavar® wurde eine 39-prozentige Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit erreicht“, führte Escudier weiter aus. Die Hazard Ratio betrug beim Gesamtüberleben 0,72. Die bisher ausgewerteten Daten haben eine Irrtumswahrscheinlichkeit von p=0,018. In dieser Auswertung weist die HR von 0,72 auf einen eindeutig positiven Trend für Nexavar® hin.

Dem Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Cancer Symptom Index (FKSI)-10 Score zufolge beeinträchtigte Nexavar® die Lebensqualität der Patienten nicht. Atemwegssymptome und die Möglichkeit, das Leben zu genießen, wurden unter Nexavar® im Vergleich zu Placebo verbessert. Nexavar® wurde allgemein gut vertragen, die Nebenwirkungen waren gut beherrschbar.

Die Wirksamkeit und Sicherheit in einer Kombinationstherapie und als Erstlinientherapie beim Nierenzellkarzinom werden derzeit klinisch geprüft. Nexavar® in Kombination mit der Standardtherapie Interferon zeigt erste vorläufige, viel versprechende Ergebnisse, schloß Escudier.

Neue Therapieoptionen für bisher nicht behandelbare Patienten

Das metastasierende Nierenzellkarzinom ist eine unheilbare Erkrankung mit einer mittleren Überlebenszeit von zehn Monaten, sagte Dr. Martin Gore, Royal Marsden Hospital, London, Großbritannien. Es spricht in der Regel nicht auf eine Chemo- und Hormontherapie an, jedoch erreichen etwa fünf Prozent der Patienten mit einer hochdosierten, relativ toxischen Interleukin-2-Therapie eine dauerhafte komplette Remission. In randomisierten Studien konnte für Interferon-alpha ein signifikanter, aber relativ limitierter Vorteil hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen werden. Dieser Effekt ist laut Gore jedoch wahrscheinlich nur bei Patienten mit einer guten Prognose zu erzielen.

Deshalb sind neue Therapieoptionen notwendig. Zielgerichtete Medikamente wie der Multi-Kinase-Inhibitor Nexavar® gehören zu den Ansätzen, die am meisten erhoffen lassen. Nexavar® wirkt auf zwei Kinase-Klassen, die am Tumorwachstum und an der Angiogenese (Versorgung des Tumors mit Blut und Nährstoffen) mitwirken und wichtige Voraussetzungen für das Krebswachstum sind. Dazu gehören die RAF Kinase, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß, KIT und FLT-3.

Laut Gore müssen verschiedene Kombinationsstrategien geprüft werden. Bei der vertikalen Strategie werden Substanzen eingesetzt, die mehrere Schritte in der Abfolge eines einzigen Signalwegs hemmen; bei der horizontalen Strategie sollen Kombinationen in mehrere unterschiedliche Signalwege eingreifen. Es besteht auch die Möglichkeit, vollkommen unterschiedliche Behandlungsstrategien zusammenzuführen, so z.B. Tyrosin-Kinase-Hemmer und Immuntherapien.

Zu den großen Herausforderungen zählt, solche Studiendesigns zu kreieren, in denen die Wirksamkeit von Kombinationsschemata mit Tyrosin-Kinase-Hemmern, Zytokinen und Zytostatika beim Nierenzellkarzinom (NCC) geprüft und verglichen wird, so Dr. Walter Stadler von der Universität Chicago in seinen Ausführungen. Das NCC ist ein heterogenes Krankheitsbild mit sehr unterschiedlicher individueller Prognose. Zum Wirksamkeitsvergleich ist daher eine einheitliche Definition der Ansprechrate einer Therapie gefordert. „Wenn der Haupteffekt einer Therapie darin besteht, das Wachstum des Tumors zu verhindern, dann muß das Ziel darin bestehen, noch genauer den Nutzen für den individuellen Patienten abschätzen zu können“, so Stadler. Zudem erfordern Kombinationsstudien zumeist einen Vergleich mit Kontrollgruppen, um zu klären, ob die Kombination gegenüber einem Monotherapeutikum irgendeinen Vorteil bietet.

Gezielte Hemmung von Tumorgenen

Das Nierenzellkarzinom hat bei allen Krebserkrankungen zwar nur einen Anteil von zwei bis drei Prozent, es gibt jedoch Belege dafür, daß die Anzahl der Neuerkrankungen kontinuierlich ansteigt, sagte Dr. Axel­Rainer Hanauske, Krankenhaus St. Georg, Hamburg. Die höchste Inzidenz tritt in Skandinavien und Nord-Amerika auf.

Untersuchungen haben ergeben, daß über 50 Prozent der Nierenzellkarzinome Mutationen in dem von-Hippel-Lindau-Gen (VHL-Tumorsupressorgen) aufweisen. Bei Personen mit der Erbkrankheit VHL-Syndrom ist das Nierenzellkarzinom die häufigste Todesursache. Die Inaktivierung des VHL-Gens führt zu einer Überexpression des Gefäßwachstumsfaktors VEGF, der ein lokales Tumorwachstum und die Bildung von Metastasen fördert. Wird beim metastasierten Nierenzellkarzinom die Bildung von VEGF mit Medikamenten unterdrückt, kann laut Hanauske das Tumorwachstum gezielt gehemmt werden.

Ein anderer bedeutender Risikofaktor ist das Rauchen. Dadurch erhöht sich das relative Risiko etwa um den Faktor 2,7. Weitere Risikofaktoren sind Übergewicht, die Einnahme von Diuretika und täglicher Kaffeekonsum. Auch über eine berufliche Exposition mit Chemikalien in der Lederindustrie, Cadmium, Asbest und Petroleum enthaltende Produkte wird berichtet. Zur Hochrisikogruppe gehören Patienten mit Niereninsuffizienz, die nach mehreren Jahren Dialyse mit einer Wahrscheinlichkeit von sechs Prozent ein Nierenzellkarzinom entwickeln.

Nexavar® wurde Ende 2005 in den USA für die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen; in Europa wird die Zulassung im zweiten Halbjahr 2006 erwartet. Es ist das erste Medikament, das Bayer im Bereich Onkologie auf den Markt bringt. Gegenwärtig laufen Phase-III-Studien an Patienten mit Leberkrebs, metastasiertem Melanom und dem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. Bisher wurde Nexavar® an fast 8.000 Patienten in über 20 Tumorarten getestet.

Quelle: Symposium der Firma Bayer HealthCare beim Deutschen Krebskongress 2006 zum Thema „Multi-targeted Drugs vs. Multi-drug Targeting“ am 24.03.2006 in Berlin (tB).