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Neue Behandlungsoption beim HER2-positiven Mamma- und Magenkarzinom 

Herzuma® – erstes Trastuzumab-Biosimilar in Deutschland ermöglicht effektive und wirtschaftliche Therapie

Berlin (15. Mai 2018) – Mit Herzuma® von Mundipharma wurde am 2. Mai 2018 das erste Biosimilar des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem frühem oder metastasiertem Mammakarzinom sowie HER2-positivem metastasiertem Magenkarzinom in Deutschland eingeführt.(1,2,3)1,2,3 Somit steht eine therapeutisch gleichwertige, wirtschaftliche Alternative zum Originalpräparat zur Verfügung.(4)4 „Ich freue mich für unsere Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom, dass nun eine weitere Therapieoption zur Verfügung steht“, betonte Prof. Michael Untch, Berlin, im Rahmen der Einführungspressekonferenz für Herzuma® Mitte Mai in Berlin. „Dass zudem unser Budget entlastet wird, schafft uns Freiräume in der Therapie“. Untch und die anderen anwesenden Experten sprachen sich einhellig dafür aus, biosimilare Trastuzumab-Antikörper im klinischen Alltag einzusetzen.

Biosimilars bieten als Nachfolgeprodukte biotechnologisch hergestellter Wirksubstanzen neue Chancen für die Versorgung von onkologischen Patienten. Sie sind dem Originalprodukt sehr ähnlich und vergleichbar wirksam und sicher, aber kostengünstiger.(4,5,6)4,5,6 Mit dem Ablauf der Patentschutzes für Original-Biologika können Biosimilars dazu beitragen, den Zugang zu diesen wichtigen Arzneimitteln zu erweitern und Einsparungen und Effizienzsteigerungen im Gesundheitssystem zu ermöglichen.(7,8)7,8 Dadurch eröffnen sich, gerade in der Onkologie, finanzielle Freiräume,(7)7 die beispielsweise für die Versorgung von Patienten mit innovative Behandlungsverfahren genutzt werden können.(8)8 Biosimilars sind heute als wirtschaftliche und therapeutisch gleichwertige Option etabliert und finden immer schneller Eingang in die Versorgung.(9)9 

Die Herstellung von Biosimilars ist komplex und erfordert vom Hersteller eine hohe Expertise in der Bioanalytik, da die molekularen und klinischen Eigenschaften des Originals sorgfältig erforscht werden müssen. In einem eigens entwickelten Herstellungsprozess werden dann bestmögliche Kopien hergestellt, die ebenfalls höchsten Qualitätsanforderungen unterliegen.(5,6)5,6 Dass biosimilare therapeutische Antikörper inzwischen hohes Vertrauen unter Ärzten genießen, ist dem sorgfältigen Herstellungsprozess sowie dem Überprüfungs- und Zulassungsprozess der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA (European Medicines Agency) zu verdanken. Die Behörde fordert vom Biosimilar-Hersteller den Nachweis der Äquivalenz zum Originalpräparat durch präklinische und pharmakologische Untersuchungen. Ferner muss in klinischen Studien eine vergleichbare Pharmakinetik und Pharmakodynamik im Vergleich zur Referenz demonstriert werden. Schließlich muss die Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars im Vergleich zum Original in mindestens einer Phase-III-Studie in einer besonders sensiblen Indikation nachgewiesen werden.(5,6)5,6 Herzuma® hat alle Anforderungen erfüllt und Mitte Februar 2018 die Zulassung der EMA für alle Indikationen erhalten, die auch für das Originalpräparat Herceptin® i.v. gelten.(1,2,3)1,2,3 

Bei Patienten mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom wird Herzuma® im Rahmen einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie in Kombination mit Zytostatika verabreicht, bei Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Mammakarzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer.(1,2,3)1,2,3 Bei Erwachsenen mit HER2-positivem metastasiertem Magenkarzinom kann Herzuma® in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin eingesetzt werden.(1,2,3)1,2,3   

„Man muss umdenken lernen“

Wie Frau Prof. Diana Lüftner, Berlin, erklärte, erfordert der EMA-Zulassungsprozess eines Biosimilars von Medizinern ein radikales Umdenken, ein „reversed thinking“, da das langjährige Paradigma, umfangreiche Phase-III-Studien seien das entscheidende Kriterium für die Zulassung eines Arzneimittel, bei Biosimilars keine Gültigkeit hat. Stattdessen ist die Entwicklungspyramide eines Biosimilars im Vergleich zu der eines biologischen Originalpräparats quasi auf den Kopf gestellt. Der Hauptaufwand liegt laut Lüftner in der analytischen und funktionellen Testung des biosimilaren Antikörpers, um die Ähnlichkeit zwischen Original und Nachfolgeprodukt auf molekularer Ebene nachzuweisen. Ebenfalls wichtig sei der Nachweis einer vergleichbaren Pharmakokinetik und -dynamik in klinischen Phase-I-Studien. Die von der EMA zusätzlich geforderten klinischen Phase-III-Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit trügen zur Gesamtevidenz bei, hätten aber eher konfirmatorischen Charakter.

Eine weitere Transferleistung, die „den Kliniker im Umdenken maximal herausfordert“, ist laut Lüftner das Prinzip der Extrapolation, wonach die „bestätigte Evidenz aus ein bis zwei Studien auf andere Entitäten übertragen wird“. Medizinern werde diesbezüglich besonders viel abverlangt, wenn die klinische Evidenz zum Biosimilar aus einer sensitiven Entität stamme, in der der zu testende Antikörper im Alltag eher selten eingesetzt werde – wie es etwa bei potenziellen Bevacizumab-Biosimilars beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) der Fall ist. Gleichwohl sei die Extrapolation ein wissenschaftlich akzeptiertes und von der EMA vorgegebenes Verfahren. Lüftner: „Ich musste hier selbst eine Lernkurve durchlaufen, bin aber jetzt von dem Prozess total überzeugt“. Auch die für viele Onkologen neue Erkenntnis, dass sich Biosimilars vom Original nicht mehr unterscheiden als verschiedene Chargen des Originalpräparats untereinander, habe dazu beigetragen, dass die Nachfolgeprodukte heute als gleichwertig akzeptiert sind und Eingang in die Versorgung von Krebspatienten gefunden haben. Wie Lüftner berichtete, haben sich an der Berliner Charité alle drei Campi darauf geeinigt, neu diagnostizierte onkologische Patienten auf zugelassene Biosimilars einzustellen. Das entspreche dem Wirtschaftlichkeitsgebot, das bei therapeutischer Gleichwertigkeit von Medikationen greift. Ein Präparatewechsel unter laufender Therapie werde dagegen vermieden.

Nationale und internationale onkologische Fachgesellschaften wie etwa die European Society for Medical Oncology (ESMO)(7)7 und die Deutsche Gesellschaft Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO)(10)10 sprechen sich ebenfalls für den Einsatz von Biosimilars aus und unterstreichen, dass die Nachfolgeprodukte bei therapeutischer Gleichwertigkeit zum Original die finanziellen Ressourcen im Gesundheitssystem schonen und den Wettbewerb fördern.(7, 10) 7,10 

Evidenzlücken schließen

Lüftner sieht neben der besseren Wirtschaftlichkeit eine weitere große Chance durch die Einführung von Biosimilars. Durch klinische, nicht zulassungsrelevante Studien, unterstüztzt von Biosimilar-Herstellern, könnten Lücken in der Evidenz bei klinisch nicht bekannten Situationen geschlossen werden. So sei etwa im Hinblick auf Trastuzumab ungeklärt, ob beim HER2-positiven Mammakarzinom nach der Zweitlinie eine Behandlung über den Progress hinaus sinnvoll sei. Noch gravierender seien die Evidenzlücken zu Trastuzumab beim HER2positiven Magenkarzinom. Hier stelle sich beispielsweise die Frage, ob generell eine Behandlung über den Progress hinaus sinnvoll sei und auch Kombinationen mit anderen Schemata außerhalb der Vorgaben der TOGA-Studie. Lüftner: „Ich hätte so gerne Daten zu Irinotecan, Paclitaxel oder zur platinfreien Therapie bei älteren Patienten. Das wünsche ich mir zutiefst“. Lüftner ist überzeugt, dass Kliniker neue Daten, die Evidenzlücken zum Wohle der Patienten schließen, enorm schätzen würden. Letztendlich würden solche Studien auch dazu beitragen, die Wertschätzung von Biosimilars noch weiter zu steigern.

Klinische Studiendaten belegen Vergleichbarkeit von Biosimilar und Original

„Bis Mitte der 1990-er Jahre war die Diagnose eines HER2-positiven Mammakarzinoms für die Patientinnen eine katastrophale Nachricht“, berichtete Prof. Michael Untch, Berlin. „Wir konnten nichts für die Patientinnen tun.“ Erst später wurde mit dem monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) eine spezifische Therapie entwickelt, die die Prognose der Frauen erheblich verbesserte.(3)3 Untch selbst war maßgeblich daran beteiligt, den Antikörper klinisch zu testen. Es konnte gezeigt werden, dass die (neo)adjuvante Therapie mit Trastuzumab das Rezidivrisiko im Vergleich zu ausschließlicher Chemotherapie senkt und die Überlebenszeit der Patientinnen verlängert.(11)11 Untch: “Frauen mit frühem HER2-positivem Hormonrezeptornegativem Mammakarzinom, die unter einer neoadjuvanten Therapie mit Trastuzumab eine pathologische Komplettremission (pCR) erreichen, überleben fast alle“.(11)11 Die Bedeutung von Trastuzumab für Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom könne also gar nicht hoch genug eingeschätzt werden, sagte Untch. 

Untch stellte in Berlin die Daten zweier klinischer Studien zu Herzuma® vor, die belegen, dass der biosimilare Antikörper dem Original nicht nur im Hinblick auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter äquivalent ist, sondern auch eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit aufweist. 

Phase-I-Studie: Äquivalenz in der Pharmakokinetik

Untch stellte zunächst die Daten der randomisierten doppelblinden Parallelgruppenstudie 1.5 vor, bei der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Tolerabilität von Herzuma® im Vergleich zu Referenz-Trastuzumab (US Herceptin)(12)12 bei 70 gesunden Probanden ermittelt wurde, die nach einer 1:1 Randomisierung jeweils eine einzige Dosis des jeweiligen Antikörpers (je 6 mg/kg KG) erhielten.(13)13 Zu verschiedenen Zeitpunkten im Zeitraum von 10 Wochen wurden pharmakokinetische Parameter (AUCinf: area under the curve zu Beginn; AUClast: area under the curve am Ende des Beobachtungszeitraums; Cmax: maximale Serumkonzentration) erhoben, die gemeinsam als primärer Endpunkt fungierten. Das Verhältnis von Biosimilar und Originalpräparat lag einschließlich des 90%-Konfidenzintervalls innerhalb des vorab definierten Äquivalenzbereichs von 80% bis 125%.(12)12 Für alle drei pharmakokinetischen Kenngrößen konnte somit Äquivalenz zwischen biosimilarem und Original-Antikörper nachgewiesen werden und der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht. Auch die Sicherheitsprofile der Antikörper waren laut Untch ähnlich und beide Medikationen gleichermaßen gut verträglich.

Phase-III-Studie: Vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit in der Neoadjuvanz 

Auf Basis der Phase-I-Studie wurde eine Phase-III-Studie aufgelegt mit dem Ziel, Äquivalenz zwischen Herzuma® und Referenz-Trastuzumab (US Herceptin® i.v.)(12)12 in der (neo)adjuvanten Behandlung von Patientinnen mit HER2-positivem frühem Brustkrebs hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit zu evaluieren.(14)14 Der Hintergrund ist laut Untch: „Wenn wir mit dem Biosimilar in einer neoadjuvanten Therapie eine ähnliche pCR erreichen wie mit dem Original, können wir vorhersagen, dass das Biosimilar genauso gut ist wie das Original.“

In die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Äquivalenzstudie wurden 549 zuvor unbehandelte Patientinnen mit operablem HER2-positivem Mammakarzinom (Stadium I-IIIa) eingeschlossen. Primärer Endpunkt der Studie war die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR; ypT0, ypN0) in der Per-Protocol-Population auf Basis eines zentralen Reviews bei einem vordefinierten Äquivalenzbereich von -0,15 bis 0,15.(14)14

Die Frauen erhielten nach einer 1:1 Randomisierung entweder neoadjuvant Herzuma® oder Referenz-Trastuzumab i.v. (8 Zyklen alle 3 Wochen, für insgesamt 24 Wochen; 8 mg/kg an Tag 1 von und 6 mg/kg an Tag der Zyklen 2-8) in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, bestehend aus Docetaxel (75 mg/m2 an Tag 1 der Zyklen 1-4) und FEC (Fluorouracil [500 mg/m2], Epirubicin [75 mg/m2], und Cyclophosphamid [500 mg/m2]; an Tag 1 der Zyklen 5-8). Drei bis sechs Wochen nach der letzten neoadjuvanten Therapie erfolgte die chirurgische Intervention mit Bestimmung der pCR, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit den jeweiligen Antikörpern über bis zu 10 weitere Zyklen. 243 Patientinnen im Herzuma®-Arm und 249 Patientinnen im Referenzarm beendeten den kompletten Behandlungszyklus.

Wie Untch berichtete, erreichte ein vergleichbarer Anteil der Patientinnen der Per-ProtocolPopulation unter beiden Medikationen eine pCR: 46,8% (95% KI 40,4-53,2) unter Herzuma® und 50,4% (95% KI 44,1-56,7) unter der Referenz. Die Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen betrug 0,04% (95% KI 0,12 – 0,05) und lag damit innerhalb des Äquivalenzbereiches.(14)14 „Damit war das Studienziel erreicht“, betonte Untch. Zudem wurden keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Antikörpern bei Frauen mit positivem oder negativem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Die ORR war ebenfalls in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (87,1% unter Herzuma® und 86,3% unter der Referenz), ebenso das Sicherheitsprofil. Untch betonte, dass auch die Kardiotoxizität beider Behandlungsregime gleichermaßen gering war. Für Untch steht damit fest, dass Herzuma® und Referenz-Trastuzumab sowohl hinsichtlich der pCR als auch der ORR sowie hinsichtlich der Sicherheit vergleichbar sind. 

Erhebliche Kosteneinsparungen möglich

Die Kosten für unser Gesundheitssystem steigen mit dem zunehmenden Einsatz von kostenintensiven Biopharmazeutika, erklärte Dr. Jörg Schilling, Gynäkologe mit onkologischer Schwerpunktpraxis, Berlin. Die Onkologie dominiere dabei den Gesamtwachstumsmarkt bei Biologika. In Deutschland seien die Ausgaben für Krebsmedikamente sind 2011 bis 2015 um 41% gestiegen, betonte Schilling.(15)15 Durch die Patentabläufe von Original-Biologika und die Einführung von Biosimilars werde nun einen Preiswettbewerb ausgelöst, der nachhaltig die Finanzierbarkeit der Patientenversorgung mit modernen und hochwirksamen Medikamenten ermögliche. Allein für Deutschland bezifferte Schilling das Marktpotenzial für Biosimilars bis 2019 auf rund 4,5 Milliarden US-Dollar. “Wir sollten die Chance nutzen, um Kosten zu reduzieren. Der Wettbewerb fängt gerade erst an“, sagte Schilling. „Bisher bekommt in Deutschland jeder Patient die empfohlene Therapie. Das ist ein wertvolles Gut, das für die Patienten erhalten werden sollte, aber auch für uns Ärzte.“ Der Einsatz von Biosimilars in Klinik und Praxis könne dabei helfen, dieses Ziel zu erreichen.

Insgesamt waren sich die Experten in Berlin einig, dass die stringente Biosimilar-Zulassung durch die EMA die Sicherheit bietet, Patienten ohne Qualitätseinbußen mit einem gleichwertigen Produkt zu behandeln. Dies gelte im Rahmen der Extrapolation für alle Indikationen, in denen auch das Originalprodukt zugelassen ist. Durch den Einsatz von Biosimilars wie Herzuma® und den dadurch ausgelösten Wettbewerb ergeben sich gerade in der Onkologie erhebliche Einsparpotenziale, die an anderer Stelle für Innovationen eingesetzt werden können, so das Fazit der Experten. 

Literaturverweise

1. Fachinformation Herzuma®, Stand März 2018
2. Bezogen auf die Vergleichbarkeit bzgl. Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakologie zum Original-Trastuzumab, EPAR Assessment Report: Herzuma®, EMA/44005/2018,  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002575/WC500249108.pdf, abgerufen am 22.05.2018
3. Fachinformation Herceptin® i.v., Stand  April 2018.  
4. Lauertaxe Taxe-VK, Stand 02.05.2018
5. Lipp HP. Kompendium Biosimilars 2016;1:33-39
6. Ludwig WD, Dicheva S: Kompendium Biosimilars 2017;2:7-12.
7. Tabernero J et al. ESMO Open 2016; 1:e000142
8. Flume M. Vortrag beim Mundipharma-Satellitensymposium anlässlich des 33. Deutschen Krebskongresses 2018, Februar 2018 in Berlin
9. Arbeitsgemeinschaft Pro Biosimilars; http://probiosimilars.de/img_upload/2018/03/ProBio-GdM-Februar-2018RZ02.jpg, abgerufen am 25.05.2018
10. Positionspapier „Biosimilars von monoklonalen Antikörpern in der Medizinischen Onkologie“ der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO). Abrufbar unter: https://www.dgho.de/aktuelles/news/newsarchiv/2017/dgho-positionspapier-zu-biosimilars, abgerufen am 22.05.2018
11. Cortazar P et al. Lancet. 2014;384(9938):164-72. 
12. Herceptin® i.v., Prescribing information. Abrufbar unter:   https://www.gene.com/download/pdf/herceptin_prescribing.pdf; abgerufen am 22. 05.2018
13. Esteva FJ et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2018 Mar;81(3):505-514 8 14
14. Stebbing J et al. Lancet Oncol. 2017;18(7):917-92
15. Barmer Arzneimittelreport 2017.  https://www.barmer.de/blob/121870/5de7f930ec629f1da7e611d561ccf46a/data/dl-grafik1.jpg, abgerufen am 22.05.2018

Autorin: Dr. Claudia Schöllmann, Grasbrunn

Quelle: Einführungspressekonferenz „Herzuma®  – erste Markteinführung eines Trastuzumab-Biosimilars in Deutschland“, Berlin, 15. Mai 2018 (tB) Thomas Backe