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Kongresse  der AHA (American Heart Association) und der TCT (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics)

Neue Erkenntnisse zur Thrombozyten-Aggregationshemmung bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom

Köln (12. Dezember 2012) – In den letzten Wochen fanden in Nordamerika die wichtigen Kardiologen-Kongresse AHA (American Heart Association) und TCT (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) statt. Dort wurde erneut von den Experten betont, dass eine potente und schnelle Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) neben der perkutanen Koronarintervention (PCI) eine Schlüsselrolle in der Therapie des akuten Koronarsyndroms (ACS) spielt. Die medikamentöse Therapie bei ACS-PCI-Patienten ist äußerst komplex, sodass – in Abhängigkeit des jeweiligen Risikoprofils – die individuelle TAH-Therapie im Vordergrund steht. Auf einer von Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland veranstalteten Pressekonferenz diskutierten Experten die neuesten Erkenntnisse zur modernen, individualisierten dualen TAH bei ACS-PCI-Patienten und berichteten über aktuelle Studiendaten, die auf den beiden nordamerikanischen Kongressen vorgestellt wurden.

Highlights des TCT-Kongresses in Miami, Oktober 2012

Auf dem diesjährigen TCT-Kongress stand sowohl die interventionelle als auch die medikamentöse Behandlung von Hochrisikopatienten mit ACS im Fokus der Teilnehmer, berichtete Prof. Julinda Mehilli, München.

Einige der aktuell vorgestellten Studien beleuchteten die Therapieoptionen bei Patienten mit Hauptstammstenosen, die erfahrungsgemäß 6 – 8 % der ACSPatienten, die eine Intervention benötigen, ausmachen, so Mehilli.

Die ISAR-LEFT-MAIN-2-Studie habe gezeigt, dass die Anwendung der Drug-Eluting-Stents (Medikamente freisetzende Stents, DES) der zweiten Generation bei nicht-selektierten Patienten mit ungeschützten Hauptstammstenosen sicher und effektiv sei.(1) Die klinische Effektivität der beiden verwendeten Plattformen (mit Zotarolimus und Everolimus) waren innerhalb des ersten Jahres nach Implantation vergleichbar, erklärte Mehilli.

Patienten, die eine DES-Restenose erlitten hatten, wurden in der ISAR-DESIRE-3-Studie(2) entweder mit einem anderen DES, einem Drug-Eluting-Balloon oder mit einer Ballonangioplastie versorgt. Der DES und auch der medikamentenfreisetzende Ballon waren gleichermaßen effektiver als die Ballonangioplastie. „Daher werden wir sicherlich in Zukunft den Drug-Eluting-Balloons vor allem bei Hochrisikopatienten den Vorzug geben“, erklärte Mehilli. „Aber auch die beste PCI kann nur dann erfolgreich sein, wenn die begleitende Medikation potent und individuell auf den Patienten zugeschnitten ist.“ Sie sehe klar Prasugrel in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) als eine relevante Therapieoption bei ACS-PCI-Patienten* mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) oder Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) sowie bei Hochrisiko-ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus an, wie die umfangreiche Datenlage gezeigt habe.(3,4,5) „Insgesamt hat sich Prasugrel als wirksam und verträglich erwiesen“, so Mehilli, „und dies gibt uns Kardiologen ebenfalls Sicherheit, diesen Wirkstoff entsprechend der Leitlinien in der modernen individualisierten Therapie von ACS-PCI-Patienten einzusetzen.“ Sowohl Prof. Albrecht Elsässer, Oldenburg, als auch PD Dr. Holger Diedrichs, Frechen, schlossen sich dieser Meinung an.

Highlights des AHA-Kongresses in Los Angeles, November 2012

Auch auf dem AHA-Kongress wurde über die moderne TAH diskutiert, wie Diedrichs ergänzte. Die dort vorgestellte interessante ARCTIC-Studie ergab, dass eine mittels Thrombozyten-Aggregationshemmtest (VerifyNow) „geführte“ TAH mit entsprechenden Medikamenten- und Dosisanpassungen keinen Vorteil für ACS-PCI-Patienten nach einer Stentimplantation bringen konnte.(6) Somit könne eine Routinetestung der Plättchenaggregation nicht empfohlen werden, berichtete Diedrichs.

Die FAME-2-Studie untersuchte bei 1.220 Patienten mit stabiler Koronarerkrankung und geplanter 1-, 2- oder 3-Gefäß-PCI mit Stentimplantation die FFR-geführte PCI (FFR = fraktionierte Flussreserve) bei Vorhandensein von flussrelevanten Stenosen im Vergleich zur konservativen Behandlung, wenn keine flussrelevanten Stenosen nachweisbar waren. Die FFR-geführte Koronarintervention zeigte bezogen auf den kombinierten Endpunkt der Studie einen signifikanten Vorteil gegenüber einem rein medikamentösen Procedere.7 Eine verminderte Sterblichkeit oder eine Senkung der Infarktrate konnten jedoch nicht erreicht werden. Niedrigrisikopatienten, die keine Intervention benötigen, können jedoch durch die FFR-Messung sicher identifiziert werden. „Eine klare Antwort zur PCI bei Patienten mit stabilen Koronarerkrankungen ist auch durch die FAME-2-Studie noch nicht gegeben“, so Diedrichs. „Möglicherweise wird die momentan laufende ISCHEMIAStudie mehr Klarheit bringen.“

Den Einsatz eines DES versus einer Bypassoperation untersuchte die FREEDOM-Studie bei Diabetikern mit fortgeschrittener Mehrgefäßerkrankung.(8) Die Bypassoperation zeigte einen signifikanten Vorteil im Vergleich zur PCI. Die Infarktrate sowie die Gesamtmortalität wurden unabhängig gesenkt, während das Schlaganfallrisiko leicht anstieg. Es konnte keine signifikante Interaktion zwischen dem Behandlungseffekt des Bypasses und dem primären kombinierten Endpunkt (Myokardinfarkt, Tod, Schlaganfall) nachgewiesen werden. „Prinzipiell ist die Bypassoperation die bevorzugte Methode zur Revaskularisierung bei Patienten mit Diabetes und Mehrgefäßerkrankungen. Es sollte aber dennoch bei jedem Einzelfall individuell entschieden werden, welches Procedere zum Einsatz kommen soll“, betonte Diedrichs.

Interessant seien auch die Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie (PHS II9) über die Wirkung von Multivitaminpräparaten zur Primär- und Sekundärprävention von kardiovaskulären Erkrankungen gewesen, erklärte Diedrichs. „Es konnte kein Benefit für diese Präparate gezeigt werden, obwohl der Beobachtungszeitraum 14 Jahre betrug.“ Dies bedeute, dass die einzige Indikation für solche Präparate der nachgewiesene Vitamin- und Mineralstoffmangel bleibe, schloss Diedrichs.

Die moderne individualisierte TAH-Therapie mit Prasugrel

Elsässer schilderte den Fall eines 64-jährigen Diabetikers mit bekannter arterieller Hypertonie und plötzlich auftretenden stärksten linksthorakalen Schmerzen mit Ausstrahlung in den linken Arm. Im EKG wurde ein STEMI diagnostiziert und der Patient mit ASS und unfraktioniertem Heparin erstversorgt. Dies sei ein lehrbuchhafter Fall eines Patienten, so Elsässer, bei dem eine PCI vonnöten sei und der zusätzlich mit einer dualen TAH mit niedrig dosierter ASS und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten behandelt werden müsse. Neben dem älteren Clopidogrel stehe hierfür mit Prasugrel (Efient®) ein P2Y12-ADP-Rezeptorantagonist vom Thienopyridin-Typ der moderneren Generation zur Verfügung, der gegenüber Clopidogrel hinsichtlich seiner pharmakologischen Eigenschaften wesentliche Vorteile biete: Im Vergleich zu Clopidogrel zeigt Prasugrel eine signifikant raschere und stärkere Hemmung der Thrombozytenaggregation und so gut wie keine interindividuellen Schwankungen der Plättchenreaktivität.(10)**

Weitere für den Einsatz von Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten sprechende Punkte, so Elsässer, hätten die Daten der randomisierten, doppelblinden Prasugrel-Zulassungsstudie TRITON-TIMI 384 mit 13.608 ACS-PCI-Patienten ergeben. Laut Elsässer handle es sich dabei um eine Studie, die den Alltag in Deutschland sehr gut repräsentiere. Die Patienten erhielten 6  – 15 Monate lang entweder Prasugrel (Aufsättigungsdosis [AD] 60 mg, Erhaltungsdosis [ED] 10 mg pro Tag) oder Clopidogrel (AD 300 mg, ED 75 mg pro Tag). Wie Elsässer berichtete, trat der primäre kombinierte Endpunkt (Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall) in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten signifikant seltener ein als bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten (9,9 % vs. 12,1 %), was einer relativen Risikoreduktion (RRR) um 19 % (p < 0,001) für die Prasugrel-Gruppe entspricht.4 Das Risiko schwerer nicht-bypassbedingter (non coronary-artery bypass grafting, Non-CABG) Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtstudienpopulation bei Prasugrel (Inzidenz 2,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel (1,8 %) signifikant erhöht.(4,11)

Die signifikant effektivere TAH von Prasugrel versus Clopidogrel bei ACS-PCI-Patienten hinsichtlich des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich sowohl bei Patienten mit STEMI (RRR 21 %; 10,0 % vs. 12,4 %; p = 0,0221) als auch mit NSTEMI/instabiler AP (RRR 18 %; 9,9 % vs. 12,1 %; p = 0,002).3,4**

Die Ergebnisse der TRITON-Studie hätten zudem eine signifikante Reduktion der Gesamt-Stentthromboserate (Subgruppenanalyse) mit Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel gezeigt, erläuterte Elsässer. Dies galt sowohl hinsichtlich früher (innerhalb von 30 Tagen) als auch später (nach 30 Tagen) Stentthrombosen (RRR 59 %, p < 0,0001 bzw. 40 %, p = 0,03) und unabhängig vom verwendeten Stenttyp (unbeschichtet oder DES).(12)**

Aus all diesen Gründen habe man sich, so Elsässer, bei dem vorgestellten STEMI-Patienten für die Gabe einer AD von 60 mg Prasugrel entschieden und in der folgenden Herzkatheteruntersuchung für die Implantierung eines DES. Die TAH mit ASS und Prasugrel wurde für 12 Monate weitergeführt.

Es habe noch ein zusätzlicher, sehr wichtiger Aspekt der TRITON-Studie für die Entscheidung zugunsten einer TAH mit Prasugrel gesprochen, ergänzte Elsässer: Weitere Analysen präspezifizierter Subgruppen würden darauf hindeuten, dass auch Hochrisikogruppen wie ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen können.** Bei Diabetikern konnte der primäre Endpunkt unter Prasugrel von 17,0 % auf 12,2 % (RRR 30 %; p < 0,001) gegenüber Clopidogrel gesenkt werden, während das Risiko für schwere Non-CABG-Blutungen vergleichbar mit Clopidogrel war (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %).(5)**

Bedeutender Stellenwert von Prasugrel in internationalen Leitlinien13,14

Der von Elsässer vorgestellte Patient wurde demnach entsprechend der internationalen Leitlinien behandelt.(13,14) Prasugrel wird mit dem Empfehlungsgrad IB für die Therapie von ACS-PCI-Patienten mit STEMI bewertet. Dies gilt für Clopidogrel-naive Patienten unter 75 Jahre ohne Schlaganfall/TIA in der Anamnese, bei denen keine Kontraindikationen bestehen.(13) Aber auch bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI/instabiler Angina pectoris lautet der Empfehlungsgrad IB. Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) empfohlen für P2Y12-Inhibitor-naive Patienten (insbesondere solche mit Diabetes mellitus) mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI, sofern sie kein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder andere Kontraindikationen aufweisen.(14,§) Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn modernere P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.(13,14)

„Jeder Patient benötigt eine individuell auf ihn zugeschnittene Therapie, und Prasugrel bietet für eine effektive TAH bei ACS-PCI viele Vorteile, auch für Hochrisikopatienten“, resümierte Elsässer. „Daher schätzen wir interventionelle Kardiologen dieses Medikament sehr.“

Umso mehr erstaune es und sei in keinster Weise nachvollziehbar, beklagte Elsässer, dass der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) am 27. November 2012 ein Stellungnahmeverfahren zur Bildung einer Festbetragsgruppe für ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel und Prasugrel) der Stufe 2 im Bundesanzeiger veröffentlicht hat.(15) „Eine mögliche Festbetragsgruppenbildung macht uns Kardiologen Sorgen. Es ist definitiv falsch, dass die Wirksamkeit von Clopidogrel und Prasugrel vergleichbar ist. Denn nur, weil zwei Wirkstoffe am selben Ort, dem P2Y12-Rezeptor, angreifen, heißt das noch lange nicht, dass beide die gleiche Wirkung haben.” Laut Mehilli ist „der klinische Nutzen von Prasugrel belegt und in den Leitlinien als ein Standard in der Therapie von mehreren Patientengruppen mit ACS-PCI etabliert“. „Eine Festbetragsgruppenbildung bedeutet für uns Kardiologen einen therapeutischen Rückschritt hinsichtlich einer modernen individualisierten TAH“, betonte sie abschließend.

Hintergrundinformationen zu Efient®

Prasugrel, ein oraler Thrombozyten-Aggregationshemmer, wurde von Daiichi Sankyo Company, Limited (TSE: 4568), und seinem Forschungspartner Ube Industries, Ltd., erstmals synthetisiert und in Kooperation mit Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) weiterentwickelt. Prasugrel kann die Thrombozytenaktivierung und damit die Aggregation hemmen, indem es den Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptor P2Y12 an der Thrombozytenoberfläche besetzt und blockiert. Die Zulassung von Prasugrel in Kombination mit ASS für die Prävention und Reduktion von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen müssen, wurde von der Europäischen Kommission und der Swissmedic erteilt.

Zum akuten Koronarsyndrom (ACS)

Als akutes Koronarsyndrom fasst man die instabile Angina pectoris sowie Myokardinfarkte mit und ohne ST-Streckenhebung zusammen. Bei der Koronaren Herzerkrankung (KHK) sind die Koronararterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen so verengt oder verlegt, dass der Blutfluss zum Herzen bedeutsam eingeschränkt wird. In schweren Fällen kann zudem ein Blutgerinnsel die Koronarien teilweise oder ganz blockieren und die Blutzufuhr unterbrechen – die Folge ist dann ein akutes Koronarsyndrom, im schlimmsten Fall ein Herzinfarkt.(16) In vielen Fällen unterziehen sich ACS-Patienten einer Katheterintervention, bei der in der Mehrzahl der Fälle auch ein Koronarstent gesetzt wird, um die Blutgefäße offen zu halten und zu stützen.(16)

Zur Kooperation von Daichii Sankyo und Eli Lilly and Company

Daiichi Sankyo und Eli Lilly and Company entwickeln und vermarkten gemeinsam den oralen Thrombozyten-Aggregationshemmer Prasugrel, der von Daiichi Sankyo und seinem Forschungspartner Ube Industries entdeckt wurde.

Zu Daiichi Sankyo Company, Limited

Daiichi Sankyo Company, Limited, entstand 2005 durch eine Fusion von zwei führenden bereits seit über einem Jahrhundert existierenden, japanischen pharmazeutischen Unternehmen. Das Unternehmen ist weltweit tätig und sucht nach innovativen pharmazeutischen Wirkstoffen, mit denen die Lebensqualität von Patienten weltweit verbessert werden kann. Das Unternehmen nutzt sein gebündeltes Wissen und seine Kompetenzen in den Bereichen Herz-Kreislauf-Krankheiten, Krebs, Stoffwechselstörungen und Infektionen als Grundlage für die Entwicklung eines vielseitigen Produktangebots und einer breit gefächerten F&E-Pipeline.

Zu Lilly

Eli Lilly and Company ist eines der weltweit führenden pharmazeutischen Unternehmen und setzt auf Forschung und Innovation. Die Kernbereiche des Unternehmens sind Endokrinologie, Onkologie, Psychiatrie/Neurologie, Urologie, Kardiologie und Intensivmedizin. In eigenen Forschungszentren und in Zusammenarbeit mit internationalen Forschungsorganisationen entwickelt Lilly neue Behandlungsansätze und Technologien, die dazu beitragen, die Gesundheit und Lebensqualität von Patienten zu verbessern. Dank intensiver wissenschaftlicher Forschung gehören die meisten Lilly-Medikamente zu den führenden ihrer Klasse. Eli Lilly and Company hat seinen Hauptsitz in Indianapolis, USA, und beschäftigt weltweit rund 38.000 Mitarbeiter in 125 Ländern. In Deutschland ist Lilly seit 1960 vertreten und beschäftigt heute etwa 1.000 Mitarbeiter. Lilly gibt Antworten – in Form von Arzneimitteln, Informationen und Aufklärung – auf einige der dringlichsten Fragen in der Medizin.

Anmerkungen

• # Die Gesellschaften sind gesellschaftsrechtlich nicht, auch nicht als BGB-Gesellschaften, verbunden.
• * Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten ≥ 75 Jahre wird eine Efient®-Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt die Behandlung eines Patienten dieser Altersgruppe für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60-mg-Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden. Zu Kontraindikationen und zu Warnhinweisen, insbesondere zum Blutungsrisiko, siehe Efient®-Fachinformation, Stand Juli 2012.
• ** Prasugrel + ASS wies im Gesamtkollektiv der TRITON-TIMI-38-Studie ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Blutungen (Non-CABG und CABG) im Vergleich zu Clopidogrel + ASS auf.
• § In den „Guidelines on myocardial revaskularization“ (Wijns W et al. Eur Heart J 2012; 31: 2501–2555) erhielt Prasugrel über alle Indikationen, Clopidogrel-vorbehandelte Patienten und/oder unbekannte Koronaranatomie eingeschlossen, eine IIa-Empfehlung. Die Klasse-I-Empfehlung bezieht sich auf die hier genannte Patientengruppe.

Referenzen 

1. Mehilli J et al. Oral Presentation. TCT 2012, Miami/USA
2. Byrne RA et al. Lancet 2012; pii: S0140-6736(12)61964-3. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61964-3
3. Montalescot et al. Lancet 2009; 373: 723–731
4. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015
5. Wiviott SD et al. Circulation 2008; 118: 1626–1636
6. Collet JP et al. N Engl J Med 2012; 367(22) : 2100–2109
7. Cohn JN. Ann Intern Med 2012; 157(10):JC5-9. doi: 10.7326/0003-4819-157-10-201211200-02009
8. Farkouh MF et al. N Engl J Med 2012; DOI: 10.1056/NEJMoa1211585
9. Sesso HD et al. JAMA 2012; 308(17): 1751–1760
10. Brandt JT et al. Am Heart J 2007; 153(1): 66.e9–16
11. Efient® Fachinformation, Stand Juli 2012
12. Wiviott SD et al. Lancet 2008; 371: 1353–1363
13. Steg G et al. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569–2619
14. Hamm W et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999–3054
15. https://www.bundesanzeiger.de/ebanzwww/wexsservlet?session.sessionid=dcf776e2fbce7d522e90712d1890849f&page.navid=detailsearchlisttodetailsearchdetail&fts_search_list.selected=0b8dcb46d49f4c21&fts_search_list.destHistoryId=97544 (letzter Zugriff Januar 2013)
16. WebMD Medical Reference in Collaboration with the Cleveland Clinic. Heart Disease: Coronary Artery Disease. http://www.webmd.com/heart-disease/guide/heart-disease-coronary-artery-disease (letzter Zugriff Januar 2013)

Quelle:  Pressekonferenz  von Daiichi Sankyo und Eli Lilly “North American Congresses – Highlights & Update”, 12.12.2012 in Köln (tB).