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Neuer Typ-II-Antikörper GA101 erzielt eindrucksvollen Therapieerfolg bei typischen CLL-Patienten

Grenzach-Wyhlen (15. Januar 2014) – Mit GA101 (Obinutuzumab) erreicht erstmals ein neuer Typ-II-Anti-CD20-Antikörper eine signifikante Überlegenheit gegenüber MabThera (Rituximab). In der multizentrischen Phase III-Studie CLL11 führte die Gabe von GA101 in Kombination mit Chlorambucil in der Erstlinientherapie bei typischen, d. h. älteren und komorbiden Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL), zu einem um 61% reduzierten Risiko für Krankheitsprogression oder Tod gegenüber der Kombination von MabThera, dem bisherigen Therapiestandard für B-Zell-Lymphome, und Chlorambucil. Präsentiert wurden die Daten der CLL11-Studie in der Plenary Scientific Session der 55. Jahres-tagung der American Society of Hematology (ASH), die Anfang Dezember 2013 in New Orleans stattfand [1].

In der von Roche und der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) durchgeführten CLL11-Studie konnte durch GA101 in Kombination mit Chlorambucil erstmals das progressionsfreie Überleben (PFS) im direkten Head-to-Head-Vergleich gegenüber MabThera und Chlorambucil signifikant verlängert werden. Die von Dr. Valentin Goede, Leiter der klinischen Prüfung, Universitätsklinik Köln, vorgestellten Ergebnisse der Stage-II-Analyse dokumentieren eindrucksvoll, dass typische CLL-Patienten unter GA101 plus Chlorambucil um nahezu ein Jahr länger ohne Progression blieben (26,7 vs. 15,2 Monate; Hazard Ratio = 0,39; 95%-Konfidenzintervall 0,31-0,49; p < 0,0001). Die Rate an Komplettremissionen war im GA101-Arm verglichen mit dem MabThera-Arm drei Mal so hoch (21% im Vergleich zu 7%). Auch die Gesamtansprechrate war unter der Chemoimmuntherapie mit GA101 deutlich höher (78% vs. 65%).

Herausragende Remissionsqualität

Wie die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) belegt, wurde durch die Behandlung mit GA101 eine herausragende Qualität des Ansprechens erzielt. Der MRD-Status gilt als unabhängiger Prädiktor für progressionsfreies und Gesamtüberleben (OS). „Am Ende der Behandlung hatten im GA101-Arm verglichen mit Rituximab mehr als zehnmal so viele Patienten im Blut einen MRD-negativen Status erreicht, d.h. bei diesen Patienten konnte auch mit hochempfindlichen Messmethoden im Blut keine Erkrankung mehr nachgewiesen werden“, erklärte Dr. Valentin Goede, DCLLSG, der die Daten in der Plenary Scientific Session präsentierte. „Der neue Typ-II-Antikörper GA101 bewirkt also nicht nur signifikant mehr klinische Remissionen, sondern verbessert auch effektiv deren Qualität.“

Die Ergebnisse der CLL11-Studie schließen laut Goede eine wesentliche Datenlücke zur CLL-Therapie: Sie zeigen, dass auch unbehandelte ältere, komorbide Patienten von einer Chemoimmuntherapie profitieren. Für diese stand bislang lediglich die Chemotherapie mit dem Zytostatikum Chlorambucil zur Verfügung. „GA101 plus Chlorambucil bedeutet nach den Ergebnissen der CLL11-Studie eine signifikante Verbesserung der Therapie für diese typische Gruppe von CLL-Patienten, deren Wirksamkeit die von Rituximab plus Chlorambucil deutlich übertrifft“, so Goede.

Gute Verträglichkeit von GA101

GA101 zeigte auch bei älteren und komorbiden Patienten ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Behandlung waren Neutropenien und infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3-4, die aber nur während der ersten Infusion auftraten und vermutlich als Hinweis der außerordentlichen Wirksamkeit der Therapie gewertet werden können. Der Grund dafür könne in der schnellen Zerstörung vieler Tumorzellen durch GA101 liegen, durch die eine Zytokin-Freisetzung ausgelöst werde, so Dr. Goede.

Update Stage-I-Analyse

Eine Aktualisierung der Ergebnisse der Stage-Ia-Analyse ergab eine signifikante Verlängerung nicht nur des progressionsfreien, sondern bereits jetzt sogar des Gesamtüberlebens unter der Kombination aus GA101 und Chemotherapie im Vergleich zu Chlorambucil alleine (Hazard Ratio = 0,41; 95%-KI 0,23-0,74; p = 0,002). Die Medianwerte des Gesamtüberlebens wurden – aufgrund der medianen Beobachtungsdauer von 23 Monaten – noch nicht erreicht.

CLL11-Studie

Die in Zusammenarbeit mit der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) durchgeführte Phase III-Studie CLL11 prüft, ob auch Patienten mit unbehandelter chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) und ausgeprägten Komorbiditäten von der Therapie mit MabThera oder dem neuen Anti-CD20-Antikörper GA101 (Obinutuzumab) profitieren. In der dreiarmigen Studie erhielt ein Teil der Patienten das Chemotherapeutikum Chlorambucil alleine, bei den übrigen wurde es entweder mit MabThera oder dem neuen Typ-II-Anti-CD20-Antikörper GA101 kombiniert. Primärer Endpunkt der Phase-III-Studie war das PFS, zentrale sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben und die MRD-freien Remissionsraten. In die Stage-II-Analyse waren 663 Patienten eingeschlossen, davon hatten 333 GA101 und Chlorambucil und 330 MabThera und Chlorambucil erhalten.

Über GA101

GA101 ist ein neuer monoklonaler Typ-II-Anti-CD20-Antikörper, dessen Zuckeranteil durch Glycoengineering modifiziert wurde, um die Wechselwirkung zwischen dem Antikörper und den körpereigenen Immunzellen zu verbessern. GA101 tötet einerseits die CD20-positiven Krebszellen direkt ab und stimuliert andererseits das Immunsystem effektiv zu ihrer Bekämpfung. Der neue Typ-II-Antikörper wird derzeit in einem breiten Studienprogramm im direkten Vergleich mit dem bisherigen Therapiestandard MabThera geprüft – neben der CLL auch bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (iNHL) und dem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL).

Als weltweit erstes Medikament wurde von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) GA101 der Status eines „Therapiedurchbruchs“ („Breakthrough Therapy Designation“) zugesprochen. Der Antikörper wurde daher in den USA in einem beschleunigten Verfahren für Patienten mit nicht vorbehandelter CLL zugelassen. Auf Basis der CLL11-Studie wurde außerdem bereits die Zulassung bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA (European Medicines Agency) beantragt.

Quelle

1. Goede V et al., DOI: 10.1056/NEJMoa1313984.
   http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1313984

Quelle: Roche Pharma, 15.01.2014 (tB).