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Novartis Oncology – Post ASCO 2008

Große unabhängige Studie zeigt signifikante Anti-Tumor-Wirkung von Zometa® bei Frauen mit frühem Brustkrebs

• Die Einnahme von Zometa zusätzlich zur postoperativen Hormontherapie führt zu einer signifikanten Risikoreduktion von Krebsrezidiven und -todesfällen um 36% im Vergleich zu einer alleinigen hormonellen Therapie1
• Ergebnisse ermöglichen Ärzten eine Verbesserung des Therapiestandards für prämenopausale Frauen mit diagnostiziertem, hormonsensitivem, frühem Brustkrebs
• Dies sind die ersten Daten eines umfangreichen klinischen Programms, das die direkte Anti-Tumor-Wirkung von Zometa bei Brust-, Lungen- und Prostatakrebs untersucht

Basel, Schweiz (31. Mai 2008) – Die neuen Daten, die heute präsentiert wurden, zeigen eine signifikante Anti-Tumor-Wirkung von Zometa (Zoledronsäure) für prämenopausale Frauen mit hormonsensitivem, frühem Brustkrebs. Die Studie ergab, dass die Einnahme von Zometa zusätzlich zur postoperativen Hormontherapie das Risiko von Krebsrezidiven oder -todesfällen um 36% im Vergleich zu einer alleinigen hormonellen Therapie signifikant reduziert.

Forscher der Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) gaben die Ergebnisse während der heutigen Plenarsitzung des 44. Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, Illinois, USA, bekannt.

“Diese Studie ist die erste groß angelegte Studie, die die signifikante Anti-Tumor-Wirkung von Zoledronsäure belegt“, sagte Studienleiter Prof. Dr. med. Michael Gnant von der Medizinischen Universität Wien. „Die neuen Ergebnisse könnten Onkologen ermöglichen, den Therapiestandard für prämenopausale Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs weiter zu verbessern.“

Gemäß der World Health Organization (WHO) sterben jedes Jahr weltweit 500.000 Frauen aufgrund von Krebsrezidiven oder Metastasierung.2 Darüber hinaus ist die Inzidenz von Brustkrebs in den vergangenen Jahren gestiegen.3

„Die Ergebnisse bedeuten einen enormen Fortschritt für die Frauen, die hoffen, Rezidive vermeiden zu können“, sagte David Epstein, Präsident und CEO von Novartis Oncology. „Mit einem großen klinischen Programm mit fast 20.000 Patientinnen aus zehn weltweiten Studien setzen wir unsere Forschungen zur Anti-Tumor-Wirkung von Zometa fort. Wir rechnen mit weiteren Ergebnissen innerhalb der nächsten zwei bis drei Jahre.“

In der ABCSG-12-Studie wurden Frauen drei Jahre behandelt und anschließend zwei Jahre beobachtet. Es zeigte sich, dass die Gabe von Zometa zusätzlich zu einer hormonellen Therapie (Tamoxifen oder Anastrozol) sowohl das krankheitsfreie Überleben als auch das rezidivfreie Überleben signifikant verlängert. Wurde Zometa zusätzlich zu der hormonellen Therapie gegeben, sank das Risiko von Ereignissen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens – welches Todesfälle aller Ursachen einschließt – um 36% (p=0,01) im Vergleich zu einer alleinigen hormonellen Therapie. Des Weiteren sank das Risiko von Ereignissen bezüglich des rezidivfreien Überlebens um 35% (p=0,015). Ein positiver aber nicht signifikanter Trend in Hinblick auf einen Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens wurde ebenfalls bei den Patientinnen beobachtet, die zusätzlich Zometa erhielten.1

Zometa ist die weltweit führende Therapie zur Prävention oder Verzögerung von skelett­bezogenen Ereignissen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen bei allen Tumorentitäten. Laboruntersuchungen deuteten darauf hin, dass Zometa hilft, Patienten vor der Streuung des Krebses in andere Regionen des Körpers (Fernmetastasen) zu schützen und sie dadurch rezidivfrei zu halten.

Zometa verlangsamt den knochenschädigenden Effekt, der im Zusammenhang mit Knochenmetastasen auftritt: Es hemmt die anormale Aktivität der Osteoklasten, welche normalerweise für den Knochenabbau zuständig sind, und die der Osteoblasten, die normalerweise für den Knochenaufbau zuständig sind. Wachstumsfaktoren, die von den Krebszellen produziert werden, überstimulieren die Osteoklasten und Osteoblasten und führen damit zu einem exzessiven Abbau des Knochens bzw. zu einem anormalen Aufbau von neuem aber instabilem Knochen.

Laboruntersuchungen deuten darauf hin, dass Zometa auch Anti-Tumor-Effekte hat, unter anderem den Schutz gegen Wiederauftreten und Streuung des Tumors, bevor er einen fortgeschrittenen Status erreicht. Ein Tumor durchläuft sechs Stadien bis zur Metastasie­rung (Streuung). Unter Laborbedingungen zeigte sich, dass Zometa den Übergang zwischen diesen Stadien erschwert, indem es die Angiogenese inhibiert (Ausbildung von Blutgefäßen, die wachsen und Krebszellen ernähren), die krebsbekämpfenden T-Zellen stimuliert, die Apoptose von Tumorzellen induziert (programmierter Zelltod), und die Aktivität der Krebsmedikamente, die gegen Metastasen eingesetzt werden, aktiviert.4

Eine wachsende Anzahl klinischer Studien untersucht die potentielle Anti-Tumor-Wirkung von Zometa. Eine der größten dieser Studien, AZURE (Adjuvant Zoledronic acid to redUce REcurrence) hat die Patientenrekrutierung abgeschlossen. Die Studie wird die Wirkung von Zometa auf die Reduktion des Rezidivrisikos bei 3.360 prä- und postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Stadium II/III untersuchen.

Eine andere Studie, die dieses Jahr auf dem ASCO-Treffen präsentiert wird, untersuchte den Effekt von Zometa auf Mikrometastasen im Knochenmark. In die Studie wurden 120 prä- und postmenopausale Frauen mit Brustkrebs im Stadium II/III, die prä- und postoperativ therapiert wurden, aufgenommen. Unter den Frauen, die zu Beginn der Studie keine disseminierten Krebszellen aufwiesen, wiesen signifikant mehr Frauen, die Zometa zusätzlich zu einer Chemotherapie erhielten, im Zeitverlauf keine disseminierten Tumorzellen auf.5

Studiendetails

Die Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group Trial 12 (ABCSG-12) ist eine offene, multizentrische Phase III-Studie mit 1.803 prämenopausalen Frauen mit Östrogen-Rezeptor-positivem Brustkrebs im Stadium I oder II und mit weniger als zehn befallenen axillären Lymphknoten. Die Patientinnen wurden nach einer kurativen Operation und dem Beginn einer Goserelin-Therapie zur Ovarsuppression rekrutiert und anschließend auf einen der vier Studienarme randomisiert: (1) Anastrozol und Zometa; (2) Anastrozol allein; (3) Tamoxifen und Zometa; (4) Tamoxifen allein. Der Behandlungszeitraum betrug drei Jahre, die mediane Nachbeobachtungszeit zusätzliche zwei Jahre.1

Der primäre Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben in allen vier Studien­armen. Rezidivfreies Überleben, Gesamtüberleben und Sicherheit waren die sekundären Endpunkte (krankheitsfreies Überleben war definiert als die Zeitspanne nach Randomisie­rung, während der bei den Patientinnen kein Lokalrezidiv, kontralateraler Brustkrebs, Fernmetastasen, sekundäres Karzinom und/oder Tod aller Ursachen auftraten. Rezidivfreies Überleben war definiert als die Zeitspanne nach Randomisierung, während der bei den Patientinnen kein Lokalrezidiv, kontralateraler Brustkrebs, Fernmetastasen und/oder sekundäres Karzinom auftraten). Exploratorische Endpunkte beinhalteten auch das knochenmetastasenfreie Überleben.1

Bei einem medianen Follow-up nach fünf Jahren zeigte sich unter zusätzlicher Zometa-Gabe eine Reduktion von Ereignissen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens um 36% (p=0,01), und das Risiko von Ereignissen bezüglich des rezidivfreien Überlebens sank um 35% (p=0,015) im Vergleich zu einer alleinigen hormonellen Therapie. In der Gruppe, die Zometa zusätzlich zu einer hormonellen Therapie erhielt, verstarben 16 Patientinnen versus 26 Patientinnen der Subgruppe, die eine alleinige hormonelle Therapie erhielten. Das bedeutet eine nichtsignifikante Reduktion des Todesrisikos unter den Patientinnen mit zusätzlicher Zometa-Therapie gegenüber den Patientinnen mit alleiniger hormoneller Therapie (p=0,103). Ein ähnlicher Trend konnte bei den Patientinnen mit Knochenmetastasen festgestellt werden (16 versus 23 Patientinnen). Um signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich des Gesamtüberlebens und des knochenmetastasenfreien Überlebens zu erhalten, sind längere Follow-up-Zeiten und eine größere Anzahl von Ereignissen erforderlich. Insgesamt wurde die Behandlung gut vertragen und unerwünschte Ereignisse stimmten mit den bekannten Sicherheitsprofilen der Wirkstoffe überein.1

Über Zometa

Zometa ist angezeigt zur Prävention skelettbezogener Komplikationen wie pathologische Frakturen, Wirbelsäulenkompressionen, Bestrahlung, Operation am Knochen oder eine tumorindizierte Hyperkalzämie bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen. Zometa ist zugelassen und angezeigt zur Behandlung von Patienten mit multiplen Myelomen und bei Patienten mit dokumentierten Knochenme­tastasen von soliden Tumoren in Verbindung mit der standardmäßigen antineoplastischen Therapie. Das intravenöse Bisphosphonat Zometa ist das einzige Therapeutikum, das bei monatlicher Gabe wirksam Knochenkomplikationen bei einer großen Bandbreite von metastasierten Tumoren wie etwa die der Brust, der Prostata und der Lunge, und des Nierenzellkarzinoms reduziert und verzögert. Zometa steht Patienten, Pflegekräften und Ärzten als komfortable 15-minütige 4 mg-Infusion zur Verfügung.

Wichtige Sicherheitsinformation

In klinischen Studien war das Sicherheitsprofil von Zometa ähnlich dem von Pamidronat. Zometa wurde mit Berichten von Niereninsuffizienz in Verbindung gebracht. Patienten sollten vor jeder Zometa-Gabe das Serum-Creatinin untersuchen lassen. Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die sensibel auf Aspirin reagieren oder bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglycosiden, Schleifendiuretika und anderen potentiell nephrotoxischen Medikamenten.

Aufgrund des Risikos von klinisch signifikanten Verschlechterungen der Nierenfunktion sollten die Einzeldosen von Zometa 4mg nicht übersteigen und die Dauer der Infusion sollte nicht kürzer sein als 15 Minuten und in 100 ml Diluens erfolgen.

In klinischen Studien mit Patienten mit Knochenmetastasen und tumorindizierter Hyperkalzämie hatte Zometa ein ähnliches Sicherheitsprofil wie andere intravenöse Bisphosphonate. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren grippe-ähnliche Symptome (Fieber, Arthralgie, Myalgie, Skelettschmerzen), Fatigue, gastrointestinale Beschwerden, Anämie, Schwäche, Husten, Dyspnoe und Ödeme. Zometa sollte nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden. Zometa ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit gegen Zoledronsäure oder andere Bisphosphonate, oder jegliche Bestandteile der Rezeptur von Zometa.

Über Kiefernekrosen wurden bei Krebspatienten berichtet, die Therapien mit Bisphospho­naten, Chemotherapie und/oder Kortikosteroiden erhielten. Der Großteil der berichteten Fälle war assoziiert mit zahnärztlichen Behandlungen wie etwa Zahnextraktion. Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren sollte vor einer Bisphosphonattherapie eine dentale Untersuchung mit angemessener dentaler Prävention erwogen werden. Während der Behandlung sollten die Patienten wenn möglich invasive zahnärztliche Eingriffe vermeiden. Zurzeit gibt es keine Daten, die darauf schließen lassen, dass eine Unterbrechung der Bisphosphonattherapie bei Patienten, die eine dentale Behandlung benötigen, das Risiko einer Kiefernekrose mindert.
Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation.

Referenzen

1. Gnant, M et al. Efficacy of Zoledronic Acid in Premenopausal Women With Breast Cancer Receiving Adjuvant Endocrine Therapy – The ABCSG-12 trial. ASCO Presentation.
2. World Health Organization. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html
3. Breastcancer.org: http://www.breastcancer.org/about_us/press_room/press_kit/cancer_facts.jsp
4. Mundy, GR, et al. Metastases to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nature Reviews Cancer. 2002;2:584-593.
5. Aft, R, et al. ABSTRACT 1021: Effect of zoledronic acid on bone marrow micrometastases in women undergoing neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.