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Novartis Oncology – Post ASCO 2008

RAD001 verdoppelt die Zeit ohne Tumorwachstum bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer Standardtherapie

• Die RECORD-1 Studie zeigt, dass RAD001 das Risiko einer Krankheits-progression um 70 % reduziert
• RAD001 ist das erste und einzige Medikament, das einen signifikanten Therapievorteil nach dem Versagen der zugelassenen Therapien mit Sutent® oder Nexavar®** zeigt – mit dem Potential, bisher unerfüllte medizinische Bedürfnisse abzudecken
• Das einmal täglich einzunehmende RAD001 wirkt gezielt auf mTOR und inhibiert kontinuierlich dieses Protein, das die Tumorzellteilung und das Wachstum von Blutgefässen reguliert 

• RAD001 wird derzeit auch bei anderen Krebsarten untersucht, etwa bei neuroendokrinen Tumoren, Brust-, Magen- und Lungenkrebs sowie Lymphomen

Basel, Schweiz (19. Mai 2008) – Neuen Daten zufolge stellt RAD001 (Everolimus) eine wichtige neue Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen von Standardtherapien dar.  Die Zwischenergebnisse der Studie belegen, dass RAD001 die Zeit ohne Tumorwachstum signifikant von 1.9 auf 4 Monate verlängert und das Risiko einer Krankheitsprogression um 70 % reduziert (hazard ratio = 0.30 mit 95 % CI 0.22 bis 0.40; p-Wert < 0.0001). Die RECORD-1 Studie (REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily) wird am Samstag, den 31. Mai 2008, auf der 44. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago, Illinois/USA, vorgestellt.

Anfang 2008 hat eine unabhängige Data-Monitoring-Kommission die RECORD-1 Studie gestoppt, nachdem Zwischenergebnisse gezeigt hatten, dass Patienten, die RAD001 bekommen hatten, signifikant länger ohne Krankheitsprogression blieben als Patienten unter Placebo. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, deren Tumor nicht mehr auf die zugelassenen Standardtherapien für das Nierenzellkarzinom, etwa Nexavar® (Sorafenib) oder Sutent® (Sunitinib), oder beides, ansprach.

RAD001 wird einmal täglich oral eingenommen und könnte einen neuen Therapieansatz in der Krebsbehandlung darstellen: RAD001 inhibiert kontinuierlich das mTOR-Protein, das bei der Regulierung der Tumorzellteilung und des Blutgefässwachstums in Krebszellen eine zentrale Rolle spielt.

„Diese Studie belegt als erste einen klinischen Vorteil für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine Behandlung mit den gängigen Erstlinientherapien versagt hat“ sagte Robert J. Motzer, MD, behandelnder Arzt, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, und Studienleiter der RECORD-1 Studie. „Die Ergebnisse zeigen, dass RAD001 das progressionsfreie Überleben der Patienten verlängert, unabhängig von ihrer Vorbehandlung, der Risikogruppe, Alter oder Geschlecht.“

Basierend auf den Zwischenergebnissen der RECORD-1 Studie wird in der zweiten Jahreshälfte 2008 ein Zulassungsantrag für RAD001 als Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms gestellt.

“Wie wir in den Präsentationen im Rahmen der bevorstehenden Tagung sehen werden, hat RAD001 das Potential, Patienten mit verschiedenen Krebsarten wie neuroendokrinen Tumoren, Brust-, Magen- und Lungenkrebs zu helfen“, so David Epstein, CEO und Präsident von Novartis Oncology. “Vor Ende des Jahres erwarten wir aktualisierte Daten der Studien bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren.“

Ergebnisse von RECORD-1

RECORD-1 ist die grösste klinische Phase-III-Studie, die die Wirkung eines oralen mTOR-Inhibitors auf das metastasierte Nierenzellkarzinom untersucht. Es handelt sich um eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Studie mit über 400 Patienten mit Nierenzellkarzinom, deren Tumor sich trotz einer vorangegangenen Therapie (einschliesslich Nexavar®, Sutent® oder beide) verschlechtert hat. Darüber hinaus war ebenfalls eine frühere Therapie mit Avastin, Interferon und Interleukin-2 erlaubt.

Der primäre Endpunkt der RECORD-1 Studie war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), definiert als die Zeit zwischen der Randomisie­rung und der ersten dokumentierten Krankheitsprogression bzw. Tod, unabhängig von dessen Ursachen. Die Daten wurden mittels einer blinden, unabhängigen zentralen Prüfung ermittelt. Die Ergebnisse aus der Studie zeigten eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS für RAD001 im Vergleich zu Placebo (hazard ratio = 0.30 mit 95 % CI 0.22 bis 0.40; p-Wert < 0.0001; medianes PFS 4 Monate vs. 1.9 Monate).

Sekundäre Endpunkte schlossen Vergleich des Gesamtüberlebens, objektive Responserate, Lebensqualität, Sicherheit und Pharmakokinetik ein. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen der RAD001- und der Placebo-Gruppe (hazard ratio = 0.83 mit 95 % CI 0.50 bis 1.37; p-Wert = 0.23). Das Studiendesign erlaubte es Patienten, die Placebo erhalten hatten, zum Zeitpunkt einer radiologisch nachgewiesenen Krankheitsprogression in die RAD001-Gruppe zu wechseln. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der objektiven Responserate zwischen der RAD001- und der Placebo-Gruppe (1 % vs. 0 %). In einer zentralen Prüfung wurden Patienten, die für die beste prozentuale Veränderung in Zielläsionen auswertbar waren (223 vs. 107 in der RAD001- und der Placebo-Gruppe), untersucht. Bei diesen Patienten wurde in der doppel-blinden Phase der Studie eine Tumorverkleinerung bei 50 % bei Behandlung mit RAD001 vs. 8 % unter Placebo beobachtet. Im Verlauf der Studie zeigten die Messungen der Lebensqualität keinen signifikanten Unterschied zwischen der RAD001- und der Placebo-Gruppe.

Die in der Studie gewonnenen Erkenntnisse zur Sicherheit entsprachen denen vorheriger Phase-II-Studien. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die RAD001 einnahmen, waren Mundentzündungen (40 %), Schwächegefühl (37 %) und Ausschlag (25 %). Die Inzidenz von Medikamenten-assoziierten Grad 3/4 Nebenwirkungen war gering (≥ 1 % der aufgeführten Patienten): Mundentzündungen (3 %), Lungenentzündung (3 %), Infektionen (3 %), Müdigkeit/Schwächegefühl (4 %), Diarrhö (1 %), Schleimhautentzündung (1 %) und Atemprobleme (1 %). Die Studie zeigte eine niedrige Rate an Nebenwirkungen, die bei Patienten unter RAD001 zu Therapieunterbrechungen geführt haben (6 %).

Über das Nierenzellkarzinom 

Das Nierenzellkarzinom macht 2 % aller Krebsneuerkrankungen weltweit aus, mit stetig steigenden Inzidenzraten. Es gibt verschiedene Subtypen des Nierenzellkarzinoms, das häufigste mit etwa 80 % der diagnostizierten Fälle ist das klarzellige Nierenzellkarzinom. Beim Nierenzellkarzinom entwickeln sich die Krebszellen aus dem Tubulusepithel der Niere und wachsen zu einem Tumor.

Über RAD001

RAD001, ein oraler Inhibitor von mTOR, ist eine noch in der klinischen Prüfung befindliche Substanz und wird in der Anwendung bei einer Vielzahl von Tumorarten untersucht. In Krebszellen hemmt RAD001 mTOR, ein Protein, das als zentraler Regulator der Tumorzellteilung, des Tumorzellstoffwechsels und des Blutgefässwachstums wirkt. RAD001 wird einmal täglich eingenommen und ermöglicht eine kontinuierliche Hemmung von mTOR.

Neben dem Nierenzellkarzinom wird RAD001 derzeit auch in der Anwendung bei neuro­endokrinen Tumoren, Lymphomen, anderen Krebsarten und der tuberösen Sklerose unter­sucht, entweder monotherapeutisch oder in Kombination mit verfügbaren Krebstherapien.

Da es sich um eine noch in der klinischen Prüfung befindliche Substanz handelt, ist das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von RAD001 in der Onkologie bislang nicht bestätigt. Ein Zugang zu RAD001 ist nur im Rahmen von sorgfältig kontrollierten und überwachten klinischen Studien möglich. Diese Studien wurden konzepiert, um ein besseres Verständnis über die potentiellen Vorteile und Risiken der Wirksubstanz zu erhalten. Aufgrund der Unvorhersehbarkeit klinischer Studien kann nicht garantiert werden, dass RAD001 jemals für onkologische Indikationen irgendwo auf der Welt kommerziell verfügbar sein wird. Der Wirkstoff Everolimus ist unter der Handelsbezeichnung Certican® bereits zugelassen für die Prävention einer Organabstossung bei Empfängern von Herz- und Nierentransplantaten. Certican® wurde erstmals 2003 in der EU zugelassen und ist in über 60 Ländern erhältlich.

Anmerkung

** Sutent® ist ein eingetragenes Warenzeichen von Pfizer Inc. Nexavar® ist ein eingetragenes Warenzeichen von Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.