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Orale Antikoagulation bei Vorhofflimmern als interdisziplinäre Herausforderung

Therapieoptimierung durch neue Wirkstoffe

Hamburg (11. Oktober 2012) – Die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) einschließlich der Primär- und Sekundärprävention von Schlaganfällen und anderen thromboembolischen Komplikationen ist eine interdisziplinäre Herausforderung. Dabei stehen die neuen oralen Antikoagulanzien wie z. B. die Faktor-Xa-Inhibitoren im Fokus des gemeinsamen Interesses. Diese Substanzen, beispielsweise Edoxaban*, könnten einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF bringen, da sie im Vergleich zu den etablierten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen. Die orale Antikoagulation bei VHF war das Thema eines von Daiichi Sankyo Deutschland veranstalteten Symposiums anlässlich der Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung (DGK). Hierbei berichteten Experten aus Kardiologie, Neurologie und Hämostaseologie über aktuelle Erkenntnisse und Erfahrungen aus der Sicht ihres jeweiligen Fachgebiets.

Die bisher zur langfristigen Antikoagulation eingesetzten VKA weisen eine Reihe gravierender Nachteile auf, wie Prof. Andreas Götte (Paderborn) erläuterte. Dazu zählen insbesondere langsamer Wirkungseintritt, enges therapeutisches Fenster und eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität bezüglich des Ansprechens, die durch Arzneimittel- und Nahrungsmittelinteraktionen beeinflusst wird. Ihre Pharmakokinetik ist daher schwer vorhersagbar, sodass häufige und regelmäßige Kontrollen der Gerinnungsparameter und Dosisanpassungen notwendig sind. Insbesondere bei älteren Patienten gestaltet sich die Einstellung häufig schwierig und der Effekt ist schwerer steuerbar, wie Prof. Rupert Bauersachs (Darmstadt) ergänzte. „Cumarin-Derivate sind nicht optimal“, so lautet Götte zufolge die klinische Erkenntnis aus vielen Jahrzehnten der oralen Antikoagulation – laut Bauersachs auch Grund dafür, dass diese Therapie vielen Patienten vorenthalten wird.

Vor diesem Hintergrund wird die Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien allgemein begrüßt. Diese hemmen einzelne Gerinnungsfaktoren wie Faktor II (Thrombin) oder den aktivierten Faktor X (FXa). Die FXa-Inhibitoren, wie beispielsweise Edoxaban, haben in Studien deutliche Vorteile gegenüber VKA gezeigt.1,2 Diese bestehen vor allem darin, dass kaum Monitoring erforderlich ist und keine relevanten Interaktionen mit Arznei- und Nahrungsmitteln zu erwarten sind und somit das Risiko für Nebenwirkungen wie z.B. Blutungen im Vergleich zu VKA reduziert sein könnte, wie Götte am Beispiel von Edoxaban erläuterte. Vorteilhaft sei, so Götte, auch die einmal tägliche Gabe von Edoxaban, die die Behandlung wesentlich erleichtern und die Patienten-Compliance verbessern könne.

Umfangreiches klinisches Studienprogramm zu Edoxaban

Edoxaban wurde bzw. wird in einem umfangreichen klinischen Studienprogramm untersucht. Dazu zählen mehrere Phase-II-Studien zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach Knie- oder Hüftgelenkersatzoperationen, in denen der Faktor-Xa-Inhibitor mit Placebo oder Dalteparin verglichen wurde. Dabei zeigte sich eine dosisabhängige Reduktion thromboembolischer Ereignisse, während die Blutungsraten nicht signifikant zunahmen.3

In einer Phase-II-Studie zur Anwendung bei Patienten mit VHF wurde Edoxaban in Dosierungen von 30 mg und 60 mg jeweils ein- oder zweimal täglich untersucht und darüber hinaus mit Warfarin verglichen. Dabei zeigte sich unerwartet, dass eine Dosis von 60 mg einmal täglich ein besseres Verträglichkeitsprofil bezüglich Blutungen zeigte als eine zweimal tägliche Dosis von 30 mg.4 Weitere Untersuchungen zur Aufklärung dieses Phänomens ergaben, dass das Auftreten von Blutungen mit der minimalen Konzentration (Cmin) von Edoxaban assoziiert zu sein scheint, die bei zweimaliger Applikation höher ist als nach einmaliger Gabe.5

„Edoxaban erwies sich in den Phase-II-Studien in der Therapie und Prophylaxe – auch im Vergleich zu Placebo – als wirksam und sicher“, resümierte Götte. Wie der Kardiologe weiter berichtete, wurde bzw. wird Edoxaban in großen internationalen Phase-III-Studien geprüft, sowohl bei Patienten mit VHF zur Prävention des thromboembolischen Schlaganfalls (ENGAGE AF-TIMI 48) als auch bei Patienten mit akuten venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) zur Behandlung und Prophylaxe rezidivierender VTE (HOKUSAI-VTE) sowie in Asien zur Prävention von VTE in der orthopädischen Chirurgie (STARS). Die bisherigen Studienergebnisse fielen insgesamt vielversprechend aus.

ENGAGE AF-TIMI 48: große Phase-III-Studie mit zwei Dosierungen von Edoxaban

In ENGAGE AF-TIMI 486 werden zwei unterschiedliche Dosierungen (30 mg 1 x täglich und 60 mg 1 x täglich) von Edoxaban mit Warfarin (1 x täglich, Ziel-INR 2,0 – 3,0) hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit VHF verglichen. Eine Dosisanpassung von Edoxaban erfolgte u. a. bei Niereninsuffizienz (15 mg statt 30 mg, 30 mg statt 60 mg).6 Diese risikoadaptierte Dosisreduktion konnte zu jedem Zeitpunkt im Laufe der Studie vorgenommen werden, sobald einer der folgenden Risikofaktoren wie Niereninsuffizienz (CrCl 30 – 50 ml/min), Körpergewicht ≤ 60 kg bzw. Comedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren auftrat. Die beiden unterschiedlichen Dosierungen können die Möglichkeit eröffnen, die Dosis hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Balance zu optimieren und auf die besonderen Herausforderungen im klinischen Alltag flexibler zu reagieren, wie Götte erläuterte.

Bei ENGAGE AF-TIMI 48 handelt es sich um die bisher größte randomisierte Doppelblindstudie mit Antikoagulanzien bei VHF. Die Rekrutierung wurde im Dezember 2010 mit 21.105 Patienten in fast 1.400 Zentren weltweit abgeschlossen. Die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet.

Primärprävention in der Kardiologie: risikoadaptiertes Vorgehen wichtig

„Vorhofflimmern ist und bleibt eine Herzrhythmusstörung und ist daher primär durch den Kardiologen zu behandeln“, so Prof. Harald Darius (Berlin), der die Antikoagulation bei VHF aus kardiologischer Sicht erörterte. Das Patientenkollektiv der Kardiologen ist sehr viel umfangreicher als das der Neurologen, die in erster Linie Patienten nach einem Schlaganfall behandeln. Darauf weisen auch die Patientendaten in den großen Phase-III-Studien zu den neuen oralen Antikoagulanzien hin, in denen die meisten Patienten vorher keinen Schlaganfall erlitten hatten und somit eine Primärprävention erhielten. Nur ein sehr geringer Anteil benötigte nach einem Schlaganfall eine sekundäre Prävention.

In der Realität wird ein Teil der VHF-Patienten oft nicht adäquat behandelt, wobei im Verhältnis zum Schlaganfallrisiko sowohl Unter- als auch Überversorgungen beobachtet werden.7 „Deshalb sollten wir eine vernünftige risikoadaptierte Therapie bzw. Prävention betreiben, wobei unbedeutend ist, ob dies in der Primär- oder Sekundärprävention geschieht und ob der Kardiologe oder Neurologe diese verordnet“, forderte Darius. Empfehlung zum risikoadaptierten Vorgehen finden sich in den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung des VHF8, in denen das Risiko für einen Schlaganfall anhand des CHA2DS2-VASc-Scores (Congestive heart failure or left ventricular dysfunction, Hypertension, Age ≥75 [2-fach], Diabetes, Stroke [2-fach]-Vascular disease, Age 65–74, Sex category [female]) bewertet wird. Hierbei gelten die neuen Antikoagulanzien als präferierte Option und die VKA als mögliche Alternative.8

Die Effektivität einer solchen Therapie mit neuen oralen Antikoagulanzien in der klinischen Praxis wurde durch eine Auswertung von dänischen Registerdaten bestätigt:9 Bei hohem Risiko sowohl für Blutungen als auch für Schlaganfall zeigten die neuen oralen Antikoagulanzien einen größeren klinischen Netto-Nutzen als Warfarin.

Neue orale Antikoagulanzien: „Hoffnungsträger“ auch bei neurologischen Hochrisikopatienten

Prof. Martin Grond (Siegen) zufolge haben gerade Patienten, die bereits einen Schlaganfall erlitten haben, nicht nur ein hohes Risiko für ischämische sondern auch für hämorrhagische Ereignisse. „Patienten mit VHF, die in neurologische Behandlung kommen, sind deshalb zumeist Hochrisikopatienten“, so der Neurologe. Bei der Therapieentscheidung bzw. Indikationsstellung zur Antikoagulation müssen deshalb die Risiken für intrakranielle Blutungen besonders berücksichtigt werden, die auch spontane (z.B. subarachnoidale) oder traumatisch bedingte Blutungen, etwa durch Stürze, umfassen. Deshalb ist bei Blutungen nach Art, Ursache und Lokalisation zu unterscheiden. Dieser differenzierte Ansatz erfordert eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Laut Grond sind die neuen oralen Antikoagulanzien auch aus neurologischer Sicht „Hoffnungsträger“: „Traumatische und spontane Blutungen können mit diesen neuen Substanzen deutlich reduziert werden, auch bei sturzgefährdeten Patienten.“ Dies schlägt sich auch im kürzlich vorgestellten Entwurf der nationalen S3-Leitlinie zur Sekundärprophylaxe bei VHF nach Schlaganfall nieder:10 Eine orale Antikoagulation ist demnach indiziert bei Patienten mit ischämischem Insult oder transitorischer ischämischer Attacke bei permanentem, persistierendem oder paroxysmalem VHF (AIb). Die neuen Antikoagulanzien stellen eine Alternative zu den VKA dar und sollten aufgrund ihres günstigeren Nutzen-Risiko-Profils zur Anwendung kommen.

Großer Fortschritt durch neue orale Antikoagulanzien auch aus hämostaseologischer Sicht

„Antikoagulation ist immer eine hochwirksame Therapiemaßnahme“, so Bauersachs, der die Behandlung bei VHF aus Sicht des Hämostaseologen erläuterte. „Die neuen oralen Antikoagulanzien bedeuten einen entscheidenden Fortschritt in der Antikoagulation bei VHF, da sie ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen.“ Im Rahmen der klinischen Prüfung dieser Substanzen liegen laut Bauersachs auch erstmals gute prospektive Daten zum perioperativen Management vor, das bei den VKA – trotz jahrzehntelangem Einsatz – bislang immer noch unklar bzw. umstritten war.

Ein bislang unterschätztes Problem war Bauersachs zufolge der Einsatz von VKA bei Niereninsuffizienz. Wie Registerdaten aus Dänemark zeigen, haben Patienten mit Niereninsuffizienz und VHF ein höheres Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden. Das Blutungsrisiko war unter einer Therapie mit VKA deutlich gesteigert und bei Hypertonie zusätzlich erhöht.11 Auch bei Anwendung der neueren Substanzen ist die Nierenfunktion zu berücksichtigen. Aufgrund des geringeren Anteils der renalen Elimination bei den direkten Faktor-Xa-Hemmern wirkt sich eine Einschränkung der Nierenfunktion hier jedoch nicht so gravierend aus wie bei einem Thrombinhemmer. So wird beispielsweise Edoxaban nur zu etwa einem Drittel renal eliminiert. In den klinischen Studien wurde eine Nierenfunktionseinschränkung durch Dosisanpassung berücksichtigt.

Informationen über Edoxaban

Edoxaban ist ein einmal täglich einzunehmendes gerinnungshemmendes Mittel, das direkt den Faktor Xa hemmt, einen wichtigen Faktor im Gerinnungsprozess. Daiichi Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und Therapie und Prävention rezidivierender VTE weiter entwickeln. Daiichi Sankyo verfügt über eine mehr als 25-jährige Erfahrung im Bereich der Erforschung der Faktor-Xa-Hemmung.

Informationen über Vorhofflimmern

Vorhofflimmern ist ein anormaler Herzrhythmus.12 Das Herz hat vier Hohlräume – zwei Vorhöfe (Atrien) und zwei Kammern (Ventrikel).13 Die Vorhöfe pumpen Blut in die Kammern und diese wiederum treiben das Blut in den Lungen- und Körperkreislauf. Vorhöfe und Kammern müssen in der richtigen rhythmischen Reihenfolge zusammenarbeiten, um das Blut möglichst effektiv mit jedem Herzschlag durch den Körper zu pumpen.13

Ein gesundes Herz pumpt Blut in einem regelmäßigen Rhythmus – mal schneller, mal langsamer – aber immer mit dem gleichen Intervall zwischen den Schlägen.13 Leidet ein Patient unter Vorhofflimmern, feuern die Herzmuskelzellen eine Vielzahl elektrischer Impulse an die Vorhöfe ab und setzen so den normalen, kontrollierenden „Timer” im Herz außer Kraft.13 Wenn dies passiert, ziehen sich die Vorhöfe sehr schnell – jedoch nur partiell – zusammen, und die Effektivität der Pumpleistung sinkt.13 Wird zu wenig Blut aus den Vorhöfen heraustransportiert, kann es zum Stagnieren des Blutflusses und zur Blutgerinnselbildung kommen. Diese Gerinnsel können sich lösen und über den Blutstrom ins Gehirn gelangen, wo sie dann möglichweise einen Schlaganfall verursachen.13

Über venöse Thromboembolie

Venöse Thromboembolie (VTE) ist ein Begriff, mit dem die Bildung eines Blutgerinnsels und die Verengung einer Vene oder Lungenarterie durch ein Blutgerinnsel beschrieben wird. Tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) sind Formen der VTE. TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine oder des Beckens. Eine LE wird durch ein Blutgerinnsel verursacht, das in die Lunge wandert und in die Lungenarterien gelangt.

Über Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo entwickelt und produziert innovative Arzneimittel, um wirksame Therapien für bislang unzureichend behandelte Krankheitsbilder anbieten zu können. Das gilt für Patienten in Industriestaaten ebenso wie für Menschen in Schwellen- und Entwicklungsländern. Der Konzern ist 2005 aus der Fusion der beiden japanischen Traditionsunternehmen Daiichi und Sankyo entstanden und gehört heute mit einem Jahresumsatz von über 8,6 Milliarden Euro zu den 20 führenden Pharmakonzernen der Welt. Das Unternehmen vermarktet Arzneimittel gegen Hypertonie, Hyperlipidämie und bakterielle Infektionen. In seiner Forschung und Entwicklung konzentriert sich Daiichi Sankyo auf neuartige Therapien in den Bereichen thrombotische Erkrankungen, Onkologie, Herz/Kreislauf und Stoffwechselerkrankungen. Mit dem „Hybridmodell“ hat Daiichi Sankyo eine Konzernstrategie entwickelt, die den unterschiedlichen Bedürfnissen der Patienten in den verschiedenen Arzneimittelmärkten gerecht werden und Wachstumsmöglichkeiten nutzen soll.

Der Hauptsitz des Unternehmens ist Tokio. Seine Europazentrale befindet sich in München. Daiichi Sankyo Europe besitzt Niederlassungen in zwölf europäischen Ländern sowie eine globale Fertigungsstätte in Pfaffenhofen, Deutschland.

Weitere Informationen finden Sie unter www.daiichisankyo.com oder www.daiichi-sankyo.de

Anmerkung

• * Edoxaban ist in der Europäischen Union bisher nicht zugelassen. Daiichi Sankyo wird Edoxaban weltweit als potenzielle neue Therapie zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern sowie Therapie und Prävention rezidivierender VTE weiter entwickeln.

Referenzen 

1. Camm AJ, Bounameaux H. Drugs 2011; 71: 1503–1526
2. Mendell J et al. J Clin Pharmacol 2011; 51(5): 687–694
3. Raskob G et al. Thromb Haemost 2010; 104(3): 642–649
4. Weitz JI et al. Thromb Haemost 2010; 104(3): 633–641
5. Salazar DE et al. Thromb Haemost 2012; 107: 925–936
6. Ruff CT et al. Am Heart J 2010; 160: 635–641
7. Waldo AL et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1729–1736
8. Camm AJ et al. Europ Heart J 2012; 33: 2719–2747
9. Banerjee A et al. Thromb Haemost 2012; 107: 584–589
10. Kommission „Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie”. Oral Presentation, 85. Kongress der DGN, Hamburg, 26.09.2012
11. Olesen JB et al. N Engl J Med 2012; 367: 625–635
12. NHS Clinical Knowledge Summaries. http://www.cks.nhs.uk/atrial_fibrillation#-385839 (Zugriff Oktober 2012)
13. Patient.co.uk. http://www.patient.co.uk/pdf/pilsL10.pdf (Zugriff Oktober 2012)

Quelle: Daiichi Sankyo, 11.10.2012 (tB).