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Orale Antikoagulation

Rivaroxaban (Xarelto®) zur Prävention von Thromboembolien im arteriellen und venösen Gefäßsystem

• ROCKET AF: Rivaroxaban beugt im Vergleich zu Warfarin Schlaganfällen bei Vorhofflimmern genauso wirksam und sicher vor, auch wenn die Patienten bereits einen Schlaganfall erlitten oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben.
• EINSTEIN: Rivaroxaban ist als Einzelsubstanzstrategie in der Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien ebenso wirksam wie die Kombination aus Enoxaparin und einem Vitamin-K-Antagonisten, zeigt jedoch bei Patienten mit Lungenembolie einen klaren Nutzen auf der Sicherheitsseite.
• XANTUS und XALIA: Die nichtinterventionellen Phase-IV-Studien zur Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit Vorhofflimmern und venösen Thromboembolien wurden gestartet.

München (24. August 2012) – Steht die Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern vor einem Umbruch? Die Ergebnisse der ROCKET AF-Studie und ihrer Subgruppenanalysen lassen dies zumindest erwarten.1 „Denn im Vergleich mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin war der direkte orale Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban mindestens ebenso wirksam und hatte eindeutige Vorteile“, sagte Professor Dr. Christoph Bode, Freiburg. An der Studie nahmen 14.264 Patienten mit moderatem bis hohem Schlaganfallrisiko teil.

Nach der Randomisierung erhielten sie entweder Rivaroxaban (einmal täglich 20 mg bzw. 15 mg bei eingeschränkter Nierenfunktion) oder Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug zwölf bis 41 Monate, anschließend wurden die Patienten für 30 Tage nachbeobachtet. Die wichtigsten Endpunkte waren die Raten an Schlaganfällen und systemischen Embolien außerhalb des zentralen Nervensystems (primärer Wirksamkeitsendpunkt) bzw. an schweren und nichtschweren, klinisch relevanten Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt).

Die Ereignisraten für den primären Wirksamkeitsendpunkt von 1,7 Prozent (Rivaroxaban) versus 2,2 Prozent (Warfarin) in der Per-protocol-Population (as treated) belegten die Nichtunterlegenheit des Faktor-Xa-Inhibitorsa. „Bei Patienten, die die Prüfmedikation tatsächlich eingenommen hatten (Analyse der „Safety-Population as treated“ und der „ITT-Population during treatment“), war Rivaroxaban dem Vitamin-K-Antagonisten überlegen“, sagte Bode. Der primäre Sicherheitsendpunkt wurde in beiden Armen mit jeweils knapp 15 Prozent vergleichbar häufig erreicht. „Allerdings waren unter Rivaroxaban fatal verlaufende und intrakranielle Blutungen sowie Blutungen in ein kritisches Organ signifikant seltener“, unterstrich Bode.

Für die gute klinische Wirksamkeit und das gute Sicherheitsprofil von Rivaroxaban sprechen auch Subgruppenanalysen der ROCKET AF-Studie. So war der Faktor-Xa-Inhibitor selbst bei Hochrisikopatienten mit einem Schlaganfall oder transitorischen ischämischen Attacken in der Vorgeschichte effektiv. „In dieser Gruppe reduzierte Rivaroxaban das Risiko für neuerliche Schlaganfälle vergleichbar gut wie im Gesamtkollektiv“, berichtete Bode.2 Ähnliche Ergebnisse wie im Gesamtkollektiv zeichneten sich auch bezüglich der Sicherheit ab. Intrakranielle Blutungen traten bei diesen Patienten mit einer Inzidenz von 0,59 (Rivaroxaban) beziehungsweise 0,80 (Warfarin) pro 100 Patientenjahre auf. „Damit ist Rivaroxaban bei Patienten mit Vorhofflimmern sowohl für die Primär- als auch für die Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls eine wirksame und zugleich gut verträgliche Behandlungsoption“, sagte Bode.

Gute Nachrichten gibt es auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Nach den Ergebnissen einer weiteren Subgruppenanalyse kann Rivaroxaban auch bei ihnen in einer angepassten Dosierung eingesetzt werden.3 In einer Dosierung von einmal täglich 15 mg war Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min vergleichbar wirksam und sicher. In der Rivaroxaban-Gruppe gab es sogar signifikant weniger fatal verlaufende Blutungen als unter Warfarin [HR: 0,81 (0,15 – 0,99)].

Ausdehnung des Studienprogramms

Bayer HealthCare hat vor kurzem die Zulassungserweiterung für die Sekundärprävention nach akutem Koronarsyndrom bei der European Medicines Agency EMA beantragt. Grundlage sind die Ergebnisse der ATLAS-ACS TIMI 51 Studie mit 15.526 Patienten.4

In der ATLAS-ACS TIMI 51 Studie wurde Rivaroxaban in zwei Dosierungen getestet (zweimal täglich 2,5 mg oder 5,0 mg). Die Patienten erhielten die Standardtherapie, bestehend aus ASS allein oder in Kombination mit einem Thienopyridin und zusätzlich Rivaroxaban oder Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als kardiovaskuläre Mortalität, Herzinfarkt und Schlaganfall. Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Rate an schweren Blutungen nach der TIMI-Definition.

Einzelsubstanzstrategie von Anfang an: Rivaroxaban bei venösen Thromboembolien

Umfassende Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban gibt es auch in der Anwendung bei venösen Thromboembolien. Nach EINSTEIN-DVT und EINSTEINEXTENSION wurde nun mit EINSTEIN-PE die letzte Phase-III-Studie des Programms veröffentlicht. „Die Ergebnisse zeigen, dass Rivaroxaban das Nutzen-Risiko-Profil der Antikoagulation sowohl bei der tiefen Venenthrombose als auch bei der Lungenembolie entscheidend verbessern und die Therapie erheblich vereinfachen kann“, sagte Professor Dr. Ulrich Hoffmann, München.

In EINSTEIN-PE verhinderte Rivaroxaban als Einzelsubstanz bei Patienten mit einer akuten Lungenembolie das erneute Auftreten von symptomatischen venösen Thromboembolien (tiefen Venenthrombosen sowie tödliche und nicht-tödliche Lungenembolien) ebenso gut wie die Kombination von Enoxaparin und einem Vitamin-K-Antagonisten.5 Die Ereignisraten betrugen 2,1 Prozent (Rivaroxaban) beziehungsweise 1,8 Prozent (Vergleichsgruppe). „Schwere Blutungen traten mit einer Inzidenzrate von 1,1 Prozent unter Rivaroxaban jedoch nur halb so oft auf wie unter der Standardtherapie“, sagte Hoffmann. Rivaroxaban habe sich damit im direkten Vergleich in dieser Hinsicht als sicherer erwiesen. Zudem seien keine Hinweise auf eine Lebertoxizität beobachtet worden.

Zuvor zeigte Rivaroxaban in der Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe tiefer Venenthrombosen (EINSTEIN-DVT) einen überlegenen klinischen Gesamtnutzen im Vergleich zur Standardtherapie.6 Und in EINSTEIN-EXTENSION reduzierte eine verlängerte Behandlung mit dem Faktor-Xa-Inhibitor das Risiko für rezidivierende symptomatische venöse Thromboembolien im Vergleich zu Placebo um 82 Prozent.6

Nichtinterventionelle Phase-IV-Studien gestartet

Nach den vielversprechenden Ergebnissen aus den Phase-III-Studien sind Experten nun zuversichtlich, dass sich Rivaroxaban auch im Praxisalltag bewährt. Neben der Wirksamkeit und Sicherheit dürften dort besonders die Handling-Vorteile gegenüber den jeweiligen Standardtherapien zu Buche schlagen. Hoffmann verwies in diesem Zusammenhang auf die einmal tägliche orale Gabe in den meisten Indikationen, die einfache Dosierung und das geringe Wechselwirkungspotenzial mit gängigen Arznei- und Nahrungsmitteln. Zudem könne unter Rivaroxaban auf ein routinemäßiges Gerinnungsmonitoring verzichtet werden.

Um die Erfahrungen zu bekräftigen, hat Bayer HealthCare weltweit die prospektiven nichtinterventionellen Phase-IV-Studien XANTUS und XALIA gestartet. In XANTUS werden rund 7.300 Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern aus 350 Studienzentren eingeschlossen, für XALIA sind 5.800 Patienten mit akuten tiefen Venenthrombosen aus 250 Zentren vorgesehen. Hauptziel ist die Bestätigung des bekannten Sicherheitsprofils von Rivaroxaban unter Alltagsbedingungen.

Über Rivaroxaban (Xarelto®)

Rivaroxaban ist unter den neuen oralen Gerinnungshemmern das Medikament mit den meisten zugelassenen Indikationen. Rivaroxaban wird unter dem Markennamen Xarelto® vermarktet. Im Bereich der venösen und arteriellen Thromboembolien (VAT) ist Xarelto® bis heute in den folgenden Indikationen wie folgt zugelassen:

• Zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren in mehr als 60 Ländern weltweit
• Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (DVT) sowie zur Prävention wiederkehrender DVT und Lungenembolien nach einer akuten DVT bei Erwachsenen in mehr als 50 Ländern weltweit
• Zur Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation in mehr als 120 Ländern weltweit Seit der ersten Zulassung von Xarelto® in 2008 in der orthopädischen Indikation haben mehr als zwei Millionen Patienten weltweit im klinischen Alltag Xarelto® in dieser Indikation erhalten.

Rivaroxaban wurde von Bayer HealthCare erfunden und wird gemeinsam mit Janssen Research & Development, LLC entwickelt. Xarelto® wird außerhalb der USA von Bayer HealthCare und innerhalb der USA von Janssen Pharmaceuticals, Inc. (a Johnson & Johnson Company) vermarktet.

Gerinnungshemmende Arzneimittel sind hoch wirksame Medikamente, die zur Prävention oder Behandlung schwerer Erkrankungen und möglicherweise lebensbedrohlicher Krankheiten eingesetzt werden. Vor der Verschreibung eines Gerinnungshemmers sollte der Arzt sorgfältig Nutzen und Risiko für den jeweiligen Patienten abwägen.

Der verantwortungsvolle Umgang mit Xarelto® hat eine sehr hohe Priorität für Bayer, so dass das Unternehmen einen Verschreibungsleitfaden für Ärzte sowie einen Patientenratgeber zur Unterstützung von bewährten Praktiken entwickelt hat.

Weitere Informationen zu Xarelto® sind erhältlich unter www.xarelto.de

Weitere Informationen zu Thrombosen sind erhältlich unter www.thrombosisadviser.com

Über Bayer HealthCare Deutschland

Bayer HealthCare Deutschland vertreibt die Produkte der in der Bayer HealthCare AG zusammengeführten Divisionen Animal Health, Consumer Care, Medical Care (Diabetes Care und Radiology & Interventional) und Pharmaceuticals. Das Unternehmen konzentriert sich auf das Ziel, in Deutschland innovative Produkte in Zusammenarbeit mit den Partnern im Gesundheitswesen zu erforschen und Ärzten, Apothekern und Patienten anzubieten. Die Produkte dienen der Diagnose, der Vorsorge und der Behandlung akuter und chronischer Erkrankungen sowohl in der Human- als auch in der Tiermedizin. Damit will Bayer HealthCare Deutschland einen nachhaltigen Beitrag leisten, die Gesundheit von Mensch und Tier zu verbessern.

Anmerkung

a) Die Patienten im Warfarin-Arm hatten eine mittlere TTR (Time in Therapeutic Range: Zeit im therapeutischen Bereich) von 55 Prozent.

Referenzen 

1. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891
2. Hankey G et al. Lancet 2011;11:315-322
3. Fox KAA et al. Eur Heart J 2011;32(19):2387-2394
4. Mega JL et al. N Engl J Med 2012;366:9-19
5. The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-97
6. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510

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• Prof. Dr. med. Christoph Bode: "Vorhofflimmern: Therapie im Umbruch – wo stehen wir in Europa?"
  Abstract:  Abstract_Prof_Bode.pdf (113.57 KB)
  Charts:     Keycharts_Prof_Bode.pdf (1.05 MB)

• Prof. Dr. med. Ulrich Hoffmann: "Lungenembolie: Behandlungsstrategie heute – mit einer Substanz von Anfang an"
  Abstract:  Abstract_Prof_Hoffmann.pdf (75.19 KB)
  Charts:     Keycharts_Prof_Hoffmann.pdf (918.13 KB)

• XALIA – eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie des XARELTO Studienprogramms:
   Charts_XALIA.pdf (6.81 MB)
  

• XANTUS – eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie des XARELTO Studienprogramms:
   Charts_XANTUS.pdf (7.07 MB)
  

Quelle: Expertengespräch zum ESC 2012: „Ein Update zur venösen und arteriellen Antikoagulation.“ – Presseveranstaltung der Bayer HealthCare Deutschland am 24. August 2012 in München (tB).