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Satellitensymposium anlässlich der 79. Jahrestagung der DGK 2013

Orale Plättchenhemmung bei akutem Koronarsyndrom mit perkutaner Koronarintervention: moderne risikoadaptierte Therapieoptionen

Mannheim (6. April 2013) – Eine potente und schnelle duale Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) spielt in der Therapie von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) eine entscheidende Rolle. Moderne Thrombozyten-Aggregationshemmer wie Prasugrel(Efient®) stellen im Hinblick auf die Prognose der ACS-PCI-Patienten einen Fortschritt dar, weil sie gegenüber der älteren Substanz Clopidogrel Vorteile aufweisen.*/** Dies geht aus den Ergebnissen der großen TRITON-TIMI 38 Studie zu Prasugrel hervor, die auch in den aktuellen Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften Eingang gefunden haben.1,2,3 Insbesondere die Hochrisikogruppe der ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus kann einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen, wie eine präspezifizierte Subgruppenanalyse der TRITON-Studie gezeigt hat.4** Auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland veranstalteten Satellitensymposium im Rahmen der 79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) diskutierten Experten über die moderne duale TAH bei Patienten mit ACS und PCI in Abhängigkeit des individuellen Risikoprofils.

Erst mit der Einführung der dualen TAH mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten wurde ein entscheidender Fortschritt in der Therapie der ACS-PCI-Patienten erzielt, berichtete Prof. Hüseyin Ince, Rostock. Neben dem älteren Clopidogrel steht hierfür mit Prasugrel (Efient®) einer der P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten vom Thienopyridin-Typ der moderneren Generation zur Verfügung. Efient® ist in der EU seit Februar 2009 in Kombination mit ASS zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit ACS und primärer oder verzögerter PCI zugelassen.5 Für Prasugrel wird eine Therapiedauer von bis zu 12 Monaten empfohlen.5

Nutzen von Prasugrel durch umfangreiche klinische Studiendaten belegt

Prasugrel weist gegenüber Clopidogrel wesentliche Vorteile auf, wie in der randomisierten, doppelblinden Studie TRITON-TIMI 381 gezeigt wurde, so Ince weiter: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) trat in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten signifikant seltener ein als bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten (9,9 % vs. 12,1 %). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 19 % (p < 0,001) für die Prasugrel-Gruppe.1 Das Risiko schwerer nicht-bypassbedingter (non coronary-artery bypass grafting, Non-CABG) Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtstudienpopulation bei Prasugrel (Inzidenz 2,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel (1,8 %) signifikant erhöht.1,5

Effektive TAH mit Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten mit ST-Hebungsinfarkt

Die TRITON-TIMI-38-Studie zeigte in der präspezifizierten Subgruppe der ACS-PCIPatienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), dass Prasugrel das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse effektiver reduzierte als Clopidogrel (RRR 21 %; 10,0 % vs. 12,4 %; p = 0,0221) und das bei positivem Nutzen-Risiko-Profil.1** Die signifikant effektivere TAH von Prasugrel versus Clopidogrel ergab sich auch bei Patienten mit Nicht-STHebungsinfarkt/ instabiler Angina pectoris (NSTEMI/instabiler AP) (RRR 18 %; 9,9 % vs. 12,1 %; p = 0,002).1**

Ein weiterer Vorteil für ACS-PCI-Patienten mit STEMI zeigte sich bei der präspezifizierten Subgruppenanalyse der Stentthrombosen, berichtete Ince weiter.6** Für die mit Prasugrel behandelten Patienten betrug die RRR für das Auftreten einer Stentthrombose 42 % im Vergleich zu Clopidogrel (Prasugrel 1,6 %, Clopidogrel 2,8 %; p = 0,0232).6** Bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI ergab sich ein RRR von 57 %.7**

Ince berichtete weiter, dass die Patienten, bei denen eine Behandlung mit Prasugrel entsprechend der Zulassung durchgeführt wird,* stärker von Prasugrel profitierten: Der primäre Endpunkt trat bei 11,0 % der Clopidogrel-Gruppe und nur bei 8,3 % des Prasugrel-Kollektivs auf (p < 0,0001), was einer RRR von 26 % in der Prasugrel-Gruppe entspricht. Hinsichtlich TIMI-Major-Blutungen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen.**8 Im Allgemeinen wird die Efient-Behandlung von Patienten, die 75 Jahre und älter sind, nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt die Behandlung eines Patienten in der Altersgruppe ab 75 Jahre und älter für notwendig erachtet wird, sollte im Anschluss an eine 60 mg Aufsättigungsdosis (AD) mit einer reduzierten Erhaltungsdosis (ED) von 5mg/Tag behandelt werden. Auch Patienten mit einem Gewicht < 60 kg Körpergewicht sollten nur die niedrigere ED von 5 mg/Tag erhalten.5

Die Ergebnisse der TRITON-TIMI 38 Studie wurden auch in die aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI einbezogen, erklärte Ince. Prasugrel wird mit dem Empfehlungsgrad IB für die Therapie dieser Patienten bewertet. Dies gilt für Clopidogrel-naive Patienten unter 75 Jahre ohne Schlaganfall/TIA in der Anamnese, bei denen keine Kontraindikationen bestehen.2

Ince betonte abschließend, dass trotz großer Erfolge in der Verbesserung der Therapie von ACS-PCI-Patienten mit STEMI die Prognose dieser Patienten eingeschränkt bliebe. Moderne Plättchenhemmer wie Prasugrel könnten jedoch die Rate der kardiovaskulären Ereignisse weiter senken6**– entscheidend für STEMI-Patienten sei ein hoher klinischer Nettonutzen.

Potente Plättchenhemmung bei Hochrisiko-ACS-PCI-Patienten bedeutsam

Bei ACS-PCI-Patienten bestehen häufig Risikokonstellationen, die ihre Behandlung zu einer besonderen Herausforderung machen, erläuterte Dr. Anselm Kai Gitt, Ludwigshafen. Vor allem ein Diabetes mellitus – bekannt oder neu entdeckt – sowie eine eingeschränkte Nierenfunktion mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von unter 60 ml/min machen ACS-PCI-Patienten zu Hochrisikopatienten, so Gitt weiter.3 Zusätzliche Risikofaktoren beim ACS-PCI-Patienten mit Diabetes wie die abnorme Plättchenfunktion, die bei Insulinpflichtigen noch stärker ausgeprägt ist als bei Nicht-Insulinpflichtigen, korrelieren mit dem hohen thromboembolischen Risiko des Diabetikers.4,9,10 „Eine potente Hemmung der Plättchenaggregation bei Diabetikern mit ACS-PCI ist daher entscheidend“, betonte Gitt. Er bekräftigte, dass ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus per se höhere Ereignisraten aufweisen als Nicht-Diabetiker. Klinisch relevant bei diesen Patienten sei das erhöhte Risiko für ischämische Folgeereignisse (z.B. erneuter Myokardinfarkt, Stentthrombose). So sei das Risiko eines ACS-PCI-Diabetikers mit STEMI, noch im Krankenhaus zu versterben, um das 1,7-Fache erhöht.11

Diabetiker mit ACS-PCI profitieren von Prasugrel

Die Analyse der präspezifizierten Subgruppe der Diabetiker mit ACS-PCI (79 % davon mit NSTEMI) in TRITON-TIMI 38 deutet darauf hin, dass diese Hochrisikogruppe einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen kann.** Bei diesen Diabetespatienten mit ACS-PCI konnte der primäre Endpunkt unter Prasugrel von 17,0 % auf 12,2 % (RRR 30 %, p < 0,001) gegenüber Clopidogrel gesenkt werden, während das Risiko für schwere Non-CABG-Blutungen in der Subgruppe vergleichbar mit Clopidogrel war (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %).4** Bei den ACS-PCI-Diabetikern kam es unter Prasugrel zu einer signifikant niedrigeren Stentthromboserate im Vergleich zu Clopidogrel (Prasugrel 2,0 %, Clopidogrel 3,6 %; RRR 48 %, p = 0,007).4**

Diese Ergebnisse fanden auch Berücksichtigung in den aktuellen ESC-Leitlinien, so Gitt.3 Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) für ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI/instabiler AP mit dem Empfehlungsgrad IB für P2Y12-Inhibitor-naive Patienten (insbesondere solche mit Diabetes mellitus) mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI genannt, sofern sie kein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder andere Kontraindikationen aufweisen.3,a Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn modernere P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.2,3

„ACS-PCI-Patienten mit dem höchsten Risiko scheinen auch den größten Benefit durch eine Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel zu haben“, schloss Gitt.

ACS-PCI-Behandlungsrealität in der Praxis

PD Dr. Holger Diedrichs, Frechen, erläuterte die Differenzialtherapie des ACS aus der Sicht des niedergelassenen Kardiologen, zu dessen Aufgaben neben der primären Medikation vor der invasiven Diagnostik häufiger noch die Weiterverordnung einer in der Klinik eingeleiteten Therapie gehört. „Gerade im Praxisalltag, in dem der ACS-PCI-Patient häufig sehr gut bekannt ist, ist eine individuelle Auswahl des optimalen Kombinationspartners für ASS bei der TAH anzustreben“, fügte Diedrichs hinzu.

Anhand mehrerer Fallbeispiele aus seinem Praxisalltag erläuterte der Kardiologe, welche Faktoren bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind. Dazu zählen Komedikation (Wechselwirkungen), Blutungsrisiko, Nierenfunktion, mögliche Vor- oder Begleiterkrankungen (z.B. Stentthrombose, Diabetes mellitus), Nebenwirkungen und individuelle Verträglichkeit sowie nicht zuletzt die Compliance des Patienten.

Fallbeispiel 1 – Hochrisikopatientin mit NSTEMI

Diedrichs schilderte den Fall einer 69-jährigen Patientin mit einem Körpergewicht von 81 kg, Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, Hyperlipoproteinämie und multipler Medikation (ASS, Candesartan, Hydrochlorothiazid, Metoprolol und Simvastatin 60 mg), die sich mit typischen AP-Beschwerden – bei bekannter Koronaranatomie – primär bei ihm vorstellte. Neue EKG-Veränderungen und ein positiver Troponin-Schnelltest waren vereinbar mit einem NSTEMI.

Diedrichs berichtete über seine Patientin weiter, dass in Anlehnung an die Leitlinien die Entscheidung zugunsten einer Therapie mit Prasugrel fiel, da sowohl das Vorliegen eines Diabetes als auch die Komedikation mit hochdosiertem Simvastatin besonders für Prasugrel sprachen.3 Die Patientin wurde daher mit einer Aufsättigungsdosis (AD) von 60 mg Prasugrel behandelt. Im Anschluss an die folgende Herzkatheteruntersuchung mit Einsetzen eines Stents wurde die Therapie mit ASS und Prasugrel (Erhaltungsdosis 10 mg pro Tag) für 12 Monate weitergeführt.

Fallbeispiel 2 – ACS-PCI-Patient nach Stentthrombose

Bei dem zweiten Patienten, den Diedrichs vorstellte, handelte es sich um einen 56 Jahre alten, 77 kg schweren Hypertoniker mit Hyperlipoproteinämie sowie einer Kreatinin-Clearance von 80 ml/min. Bei ihm war eine Ein-Gefäß-Erkrankung vor vier Monaten mit einem Drug Eluting Stent (DES) versorgt worden. Die Medikation umfasste Bisoprolol, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Simvastatin, ASS und Clopidogrel. Es kam zu einer Stentthrombose, die vor drei Tagen rekanalisiert wurde. Der Patient stellte sich bei Diedrichs unmittelbar nach der Entlassung aus der Klinik zur Weiterbehandlung vor.

Es sei bekannt, so Diedrichs, dass bei Clopidogrel häufig Non-Responder – unter anderem aufgrund von genetischen Variationen des CYP2C19-Gens – aufträten.12 Der vorgestellte Patient sei vermutlich ein solcher Non-Responder, was für eine Therapieumstellung auf Prasugrel sprechen würde. Zudem wiesen die Ergebnisse der TRITON-Studie deutlich auf eine signifikante Reduktion der Gesamt-Stentthromboserate (Subgruppenanalyse) mit Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel hin. Dies galt unabhängig vom verwendeten Stenttyp (unbeschichtet oder ein Medikament freisetzend).7**

Aus den genannten Gründen und Berücksichtigung der Simvastatin-Medikation wurde die Behandlung des Patienten leitliniengerecht mit Prasugrel für 12 Monate anstelle von Clopidogrel fortgeführt.2

„Aufgrund der guten Evidenz für seine Wirksamkeit1,4,5,7 sowie der einmal täglichen Gabe ist Prasugrel in vielen ACS-PCI-Fällen,* insbesondere bei Hochrisikopatienten, eine gute Therapieoption“, lautete das Fazit von Diedrichs.

Hintergrundinformationen zu Efient®

Prasugrel, ein oraler Thrombozyten-Aggregationshemmer, wurde von Daiichi Sankyo Company, Limited (TSE: 4568), und seinem Forschungspartner Ube Industries, Ltd., erstmals synthetisiert und in Kooperation mit Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) weiterentwickelt. Prasugrel kann die Thrombozytenaktivierung und damit die Aggregation hemmen, indem es den Adenosindiphosphat(ADP)-Rezeptor P2Y12 an der Thrombozytenoberfläche besetzt und blockiert. Die Zulassung von Prasugrel in Kombination mit ASS für die Prävention und Reduktion von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen müssen, wurde von der Europäischen Kommission und der Swissmedic erteilt.

Zum akuten Koronarsyndrom (ACS)

Als akutes Koronarsyndrom fasst man die instabile Angina pectoris sowie Myokardinfarkte mit und ohne ST-Streckenhebung zusammen. Bei der Koronaren Herzerkrankung (KHK) sind die Koronararterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen so verengt oder verlegt, dass der Blutfluss zum Herzen bedeutsam eingeschränkt wird. In schweren Fällen kann zudem ein Blutgerinnsel die Koronarien teilweise oder ganz blockieren und die Blutzufuhr unterbrechen – die Folge ist dann ein akutes Koronarsyndrom, im schlimmsten Fall ein Herzinfarkt. 13 In vielen Fällen unterziehen sich ACS-Patienten einer Katheterintervention, bei der in der Mehrzahl der Fälle auch ein Koronarstent gesetzt wird, um die Blutgefäße offen zu halten und zu stützen.13

Zur Kooperation von Daichii Sankyo und Eli Lilly and Company

Daiichi Sankyo und Eli Lilly and Company entwickeln und vermarkten gemeinsam den oralen Thrombozyten-Aggregationshemmer Prasugrel, der von Daiichi Sankyo und seinem Forschungspartner Ube Industries entdeckt wurde.

Zu Daiichi Sankyo Company, Limited

Daiichi Sankyo Company, Limited, entstand 2005 durch eine Fusion von zwei führenden bereits seit über einem Jahrhundert existierenden, japanischen pharmazeutischen Unternehmen. Das Unternehmen ist weltweit tätig und sucht nach innovativen pharmazeutischen Wirkstoffen, mit denen die Lebensqualität von Patienten weltweit verbessert werden kann. Das Unternehmen nutzt sein gebündeltes Wissen und seine Kompetenzen in den Bereichen Herz-Kreislauf-Krankheiten, Krebs, Stoffwechselstörungen und Infektionen als Grundlage für die Entwicklung eines vielseitigen Produktangebots und einer breit gefächerten F&E-Pipeline.

Zu Lilly

Eli Lilly and Company ist eines der weltweit führenden pharmazeutischen Unternehmen und setzt auf Forschung und Innovation. Die Kernbereiche des Unternehmens sind Endokrinologie, Onkologie, Psychiatrie/Neurologie, Urologie und Kardiologie. In eigenen Forschungszentren und in Zusammenarbeit mit internationalen Forschungsorganisationen entwickelt Lilly neue Behandlungsansätze und Technologien, die dazu beitragen, die Gesundheit und Lebensqualität von Patienten zu verbessern. Dank intensiver wissenschaftlicher Forschung gehören die meisten Lilly-Medikamente zu den führenden ihrer Klasse. Das Unternehmen mit Hauptsitz in Indianapolis, USA, beschäftigt 38.350 Mitarbeiter in 125 Ländern weltweit. In Deutschland ist Lilly seit 1960 vertreten und beschäftigt heute 970 Mitarbeiter.

Lilly gibt Antworten – in Form von Arzneimitteln, Informationen und Aufklärung – auf einige der dringlichsten Fragen in der Medizin.

Anmerkungen

• a In den „Guidelines on myocardial revaskularization“ (Wijns W et al. Eur Heart J 2012; 31: 2501–2555) erhielt Prasugrel über alle Indikationen, Clopidogrel-vorbehandelte Patienten und/oder unbekannte Koronaranatomie eingeschlossen, eine IIa-Empfehlung. Die oben aufgeführte Klasse-I-Empfehlung bezieht sich auf die genannte Patientengruppe.
• # Die Gesellschaften sind gesellschaftsrechtlich nicht, auch nicht als BGB-Gesellschaften, verbunden.
• * Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten ≥ 75 Jahre wird eine Efient®-Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt die Behandlung eines Patienten dieser Altersgruppe für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60-mg-Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden. Zu Kontraindikationen und zu Warnhinweisen, insbesondere zum Blutungsrisiko, siehe Efient®-Fachinformation, Stand Juli 2012.
• ** Prasugrel + ASS wies im Gesamtkollektiv der TRITON-TIMI-38-Studie ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Blutungen (Non-CABG und CABG) im Vergleich zu Clopidogrel + ASS auf.

Referenzen

1. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001–2015
2. Steg G et al. Eur Heart J 2012; 33(20): 2569–2619
3. Hamm CW et al. Eur Heart J 2011; 32: 2999–3054
4. Wiviott SD et al. Circulation 2008; 118: 1626–1636
5. Efient® Fachinformation, Stand Juli 2012
6. Montalescot G et al. Lancet 2009; 373: 723–731
7. Wiviott SD et al. Lancet 2008; 371: 1353–1363
8. Wiviott SD et al. Circulation 2010; 122: 394–403
9. 9Juutilainen A et al. Diabetes Care 2005; 28: 2901–2907
10. Angiolillo DJ Diabetes Care 2009; 32: 531–540
11. de Mulder M et al. Eur Heart J 2011; 32: 1398–1408
12. Hochholzer W et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2427–34
13. WebMD Medical Reference in Collaboration with the Cleveland Clinic. Heart Disease: Coronary Artery Disease. http://www.webmd.com/heart-disease/guide/heart-disease-coronary-artery-disease (page 1–2) Letzter Zugriff Oktober 2012

Quelle: Daichii Sankyo und Eli Lilly, 06.04.2013 (tB).