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Celecoxib in der Onkologie:

Die REACT-Studie beim Mammakarzinom ‑ Hintergründe und Hoffnungen

Von PD Dr. med. Sibylle Loibl, Frankfurt/Main

Berlin 9. Oktober 2008) – Entzündungsprozesse spielen sowohl bei der Entstehung als auch der Progression maligner Erkrankungen eine begünstigende Rolle. Cyclooxygenasen sind neben anderen Mediatoren der Entzündungsreaktion daran beteiligt und stellen wichtige Therapieansatzpunkte dar. Cyclooxygenasen (COX) sind zusammen mit der Phospholipase A2 für die Synthese von Prostaglandinen (PG) aus Phospholipiden verantwortlich. COX-2 wird im Gewebe von einer Vielzahl von Onkogenen und Wachstumsfaktoren induziert und führt so zur Prostaglandin-Synthese.

Celecoxib ist ein selektiver COX-2-Antagonist, der nicht die COX-1-Aktivität beeinflusst und deshalb nicht mit dem Risiko der Entstehung von Ulzera im Magen-Darm-Trakt einhergeht. Dies wurde in einer Studie mit mehr als 8.000 Patientinnen mit Osteoarthritis bestätigt, bei denen weniger Nebenwirkungen im Vergleich mit konventionellen Nichtsteroidalenantiphlogisitka (NSAR) auftraten. Eine der Hypothesen für die Wirkung der COX-2-Hemmer in der Onkologie ist, dass diese (z.B. das Celecoxib) die Entzündungsreaktionen verringern und so die Entstehung von Mikrometastasen verhindern. Ergebnisse aus mehreren epidemiologischen Studien suggerieren, dass die langfristige Einnahme antiphlogistischer Substanzen das Brustkrebsrisiko reduzieren kann.

Über die entzündungshemmende Wirkung hinaus zeigen COX-2-Antagonisten einen Einfluss auf das Wachstum und die Metastasierung von bereits bestehenden Tumorzellen. COX-2-Antagonisten induzieren den programmierten Zelltod (Apoptose) und inhibieren die Angiogenese. Im tierexperimentellen Versuch zeigte sich, dass COX-2-Antagonisten die Proliferation von Brustkrebszellen hemmen können.

Zudem hemmt Celecoxib im Tumorgewebe die Aromatase, so dass sich eine Wirkverstärkung von Aromatasehemmern erwarten lässt, was auch in kleineren Phase II Studien beim metastasierten Mammakarzinom gezeigt werden konnte.

REACT ‑ Randomised EuropeAn Celecoxib Trial: Historie

Diese theoretischen Überlegungen führten bereits vor einigen Jahren zu der Ober­legung, COX-2 Hemmer, die allgemein als nebenwirkungsarm gelten und daher auch für die Langzeittherapie geeignet sind, im Rahmen einer adjuvanten Studie beim Mammakarzinom einzusetzen. Bereits 2004 startete die REACT Studie in Deutschland und in Großbritannien. Aufgrund von Toxizitätsdaten einer Langzeit­studie bei kolorektalen Polypen (APPROVe: Adenomatous Polyp Prevention an Vioxx® ‑ Studie zur Prävention des erneuten Auftretens kolorektaler Polypen mit 25 mg Rofecoxib täglich) erfolgte im Oktober 2004 die Marktrücknahme des COX­2-Inhibitors Rofecoxib (Vioxx®). Die APPROVe Studie zeigte nach 18 Monaten eine höhere Rate an Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu einer Behand­lung mit Placebo. In diesem Zusammenhang wurde auch die REACT Studie, die aber mit Celecoxib durchgeführt wird, vorsichtshalber vorübergehend unterbro­chen, da man zunächst davon ausging, es handelt sich hierbei um einen Klassen­effekt. Es besteht jedoch derzeit kein Hinweis, dass die auch weiterhin zugelasse­nen COX-2-Inhibitoren, u.a. Celecoxib, diese kardiovaskulären Nebenwirkungen aufweisen (Apoplex-Risiko unter Celecoxib < 1 %). Nach einer detaillierten Überar­beitung des REACT Prüfplans unter Einbezug weiterer kardialer Sicherheitsmaß­nahmen ist die Studie in Großbritannien und Deutschland weitergeführt worden.

REACT ‑ Randomised EuropeAn Celecoxib Trial: Studie

REACT untersucht, inwieweit eine zweijährige adjuvante Behandlung mit Celeco­xib auch im Anschluss an eine Standardchemotherapie das krankheitsfreie Ober­leben von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom im Vergleich zum Placebo verbessern kann. Patientinnen werden im Verhältnis 2:1 entweder zu 400 mg Ce­lecoxib täglich oder zu Placebo für 2 Jahre randomisiert. Alle Hormonre­zeptor‑negativen Patientinnen müssen eine vorherige möglichst anthrazyklinhalti­ge Chemotherapie erhalten haben. Diese (neo-)adjuvante Chemotherapie muss über mindestens 4 Zyklen erfolgen und vor der Randomisierung abgeschlossen sein. Mögliche Schemata sind z.B. FEC 3-wöchentlich (6 Zyklen). Andere erlaubte Chemotherapien sind FEC oder FAC in anderen Dosierungen sowie die Kombina­tion von EC / AC gefolgt von einem Taxan oder Epirubicin / Doxorubicin in Kombi­nation mit einem Taxan. CMF ist nur bei Patientinnen erlaubt, bei denen eine Kontraindikation gegen Epirubicin vorliegt. Auch die Gabe einer Chemotherapie im Rahmen eine adjuvanten Studie sog. Feader Studie ist möglich (weitere Infos hierzu erhalten Sie bei der GBG). Die endokrine Therapie erfolgt parallel zur Cele­coxibgabe mit Tamoxifen (2‑3 Jahre) anschließend erfolgt die Umstellung auf Exemestan gemäß den Daten der IES Studie.

Weitere Studienziele stellen der Vergleich des Gesamtüberlebens, Überprüfung der Arzneimittelsicherheit von Celecoxib, Vergleich der Häufigkeit von Zweitkarzi­nomen, Überprüfung der Arzneimittelsicherheit der Kombination Celecoxib / Ta­moxifen bei Rezeptor-positiven, postmenopausalen Patientinnen dar. Im Rahmen der translationalen Forschung wird Expression von Biomarkern wie z.B. COX-2, Her-2 im Tumorgewebe untersucht.

REACT: Wer kann an der Studie teilnehmen?

Alle postmenopausalen Patientinnen unabhängig vom Alter und prämenopausale Hormonrezeptornegative Patientinnen mit einem histopathologisch gesicherten, nodal‑positiven oder Hochrisiko-nodal-negativen, unilateralem Mammakarzinom. Der Studieneintritt sollte bei Patientinnen, die eine (neo)adjuvante Chemotherapie erhalten haben (mindestens 4 Zyklen) ≥ 28 Tage nach Beendigung der Chemothe­rapie und innerhalb von 12 Wochen nach dem 1. Tag des letzten Zyklus adjuvan­ter Chemotherapie bzw. innerhalb von 6 Wochen nach Ende der Radiotherapie (jeweils das letzte Ereignis) erfolgen. Bei Patientinnen, die keine Chemotherapie erhalten haben sollte der Studieneintritt innerhalb von 6 Wochen nach Ende der Radiotherapie erfolgen. Prämenopausale Patientinnen mit einem Hormonrezep­torpositiven und alle Her-2 positive Patientinenn sind von der Studie ausge­schlossen. Patientinnen mit schwer wiegenden kardiovaskulären Vorerkrankun­gen (Z.n. Myokardinfarkt, KHK, unkontrollierter Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz sowie therapiebedürftige Arrhythmien) sind von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Die Studie eignet sich sehr gut für Kliniken und Praxen, die im Rahmen ihres Brustzentrums Studien anbieten wollen, da sie einfach aufgebaut ist und die Ein­schlusskriterien breit angelegt sind. Die Studie wird in Kooperation mit der ICCG (einer englischen Studiengruppe) unter der Leitung von Prof. Charles Coombes und Prof. von Minckwitz durchgeführt. In England konnten bisher 191 Patientinnen eingeschlossen werden (Stand 01.08.08). In Deutschland werden die ersten Zent­ren initiiert. Insgesamt sollen 2.590 Patientinnen in die Studie eingeschlossen wer­den. Bei Rückfragen steht Ihnen das Team der GBG gerne zur Verfügung.

Kontaktdaten bei Studieninteresse

GBG Forschungs GmbH
Schleussnerstraße 42
63263 Neu‑Isenburg
Tel.: 06102 / 7480‑0

Projektmanagement
Dr. Mathias Uhlig
eMail: Mathias.uhlig@germanbreastgroup.de
Tel.: 06102 / 7480‑414
eMail: react@germanbreastgroup.de

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Folien zum  Vortrag Celecoxib in der Onkologie.pdf (305.17 KB)

Quelle: Symposium der Firma Pfizer zum Thema “Pleiotrope Effekte von Celecoxib – Laborbefunde heute, mögliche Indikationen morgen” am 09.10.2008 in Berlin (Medical Consulting Group).