Präsentation von Daten zweier Mipomersen Phase-III-Studien auf dem ACC

Studie mit Patienten, die von schwerer Familiärer Hypercholesterinämie betroffen sind, erreicht primären Endpunkt durch zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins um 36 Prozent

Neu-Isenburg /Cambridge, Massachusetts / Carlsbad, Kalifornien, USA (3. Mai 2011) – Genzyme Corp., eine Tochter der sanofi-aventis-Gruppe, und Isis Pharmaceuticals Inc. gaben heute bekannt, dass auf der 60. wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Cardiology die Daten zweier Phase-III-Studien präsentiert wurden, in denen Patienten mit Mipomersen behandelt wurden, deren Cholesterinwerte trotz lipidsenkender Therapie erhöht waren.

In der einen Studie wurden nur Patienten mit schwerer heterozygoter Familiärer Hypercholesteri­nämie (heFH) eingeschlossen. Die Gabe von Mipomersen führte hier zu einer Senkung des LDL-Cholesterins, des primären Endpunkts, um 36 Prozent, während der Anstieg in der Placebo-Gruppe 13 Prozent betrug (p<0,001). Die Studie, die von Dr. Jean-Claude Tardif vom Montreal Heart Institute, Montreal, Kanada, am 5. April 2011 präsentiert wurde, erreichte auch alle sekun­dären Endpunkte. Häufig beobachtete unerwünschte Ereignisse waren Reaktionen an der Ein­stichstelle, grippeähnliche Symptome und ein Anstieg der Lebertransaminasen, wie bereits in früheren Studien beobachtet.

„Das große Potenzial von Mipomersen für Patienten, die dringend neue Behandlungsmethoden benötigen, erfüllt uns mit Optimismus“, sagt Paula Soteropoulos, Vice President und General Manager des kardiovaskulären Geschäftsbereiches von Genzyme. „Wir werden die Entwicklung und Vermarktung von Mipomersen vorantreiben, um diese einzigartige zielgerichtete Behand­lungsmethode genau jenen Patienten zukommen zu lassen, die mit den derzeitigen Behand­lungsmöglichkeiten nicht adäquat therapiert werden können.“

Diese Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie umfasste 58 Patienten mit schwerer heFH, die bereits die maximal verträgliche Dosis lipidsenkender Medikamente einnahmen. Eine schwere heFH lag definitionsgemäß vor, wenn die LDL-Cholesterinwerte trotz dieser maximalen Behand­lung über 300 mg/dl lagen oder bei gleichzeitig bestehender Koronarer Herzkrankheit (KHK) bzw. anderen Formen einer klinisch manifestierten Atherosklerose sich immer noch über 200 mg/dl befanden. Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 eine selbstverabreichte subku­tane Injektion von 200 mg Mipomersen oder Placebo wöchentlich über einen Zeitraum von 26 Wochen. Die Studie wurde an 26 Zentren in Nordamerika, Europa und Südafrika durchgeführt.

Die mit Mipomersen behandelten Patienten hatten zu Beginn der Studie einen durchschnittlichen LDL-Cholesterinwert von 276 mg/dl. Am Ende des Beobachtungszeitraums hatten diese Patien­ten einen durchschnittlichen LDL-Cholesterinwert von 175 mg/dl, was einer durchschnittlichen LDL-Cholesterinsenkung von 101 mg/dl (36 Prozent) entspricht. Diese Reduktion wurde zusätzlich zu jener erreicht, die durch die Einnahme der maximal verträglichen Dosis an lipidsenkenden Medikamenten erfolgte.

Bei mit Mipomersen behandelten Patienten wurde zudem eine Senkung von anderen atheroge­nen Lipiden erreicht. So konnte Apolipoprotein B (Apo-B) um 36 Prozent gesenkt werden, wäh­rend es in der Placebo-Gruppe um 11 Prozent anstieg. Lipoprotein a (Lp(a)) konnte um 33 Pro­zent gesenkt werden, verglichen mit einer Senkung von 1 Prozent in der Placebo-Gruppe. Non-HDL-Cholesterin konnte um 34 Prozent gesenkt werden, verglichen mit einem Anstieg von 14 Prozent in der Placebo-Gruppe. Das Gesamtcholesterin konnte um 28 Prozent gesenkt werden, verglichen mit einem Anstieg von 11 Prozent in der Placebo-Gruppe (alle p<0,001). Die Studien­ergebnisse beruhen auf einer Intent-To-Treat-Analyse (Gesamtgruppe).

Von den 39 mit Mipomersen behandelten Patienten beendeten 27 die Behandlung; von den 19 mit Placebo behandelten Patienten beendeten 18 die Behandlung. Acht der Patienten in der Mi­pomersen-Gruppe brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, die bereits in früheren Studien aufgetreten waren. Der Abbruch in der Placebo-Gruppe erfolgte aufgrund eines unerwünschten Ereignisses. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Einstichstelle (90 Prozent in der Mipomersen-Gruppe; 32 Prozent in der Placebo-Gruppe) und grippeähnliche Symptome (46 Prozent in der Mipomersen-Gruppe; 21 Prozent in der Placebo-Gruppe). Es kam zu einem Todesfall aufgrund eines akuten Koronarsyndroms in der Mipomer­sen-Gruppe.

Bei mit Mipomersen behandelten Patienten wurde ein Anstieg der Lebertransaminasen (ALT = Alanin-Aminotransferase) beobachtet, welche bereits in anderen Studien vorgekommen waren. In dieser Studie hatten 15 Prozent der Mipomersen-Patienten während der Behandlungsdauer an­haltend erhöhte ALT-Werte über 3X ULN (das Dreifache der Obergrenze des Normalbereiches). Anhaltend wird als mindestens über eine Woche fortlaufend erhöht definiert. Kein Patient wies im Labor veränderte Werte auf, die auf eine klinisch signifikante Leberfunktionsstörung hinwiesen. Es traten zudem keine medikamenteninduzierten Leberschäden (Hy’s Law-Fälle) auf. Im Allge­meinen gingen die erhöhten ALT-Werte mit rascher und vermehrter Senkung von LDL-Choleste­rin einher.

„Es besteht ein signifikanter medizinischer Bedarf an neuen lipidsenkenden Therapien für gerade solche Patienten, die an dieser Studie teilgenommen haben“, so Dr. Mary McGowan vom Concord Hospital Cholesterol Treatment Center, Concord, New Hampshire, USA. „Es handelt sich dabei um Patienten, die bereits die maximal verträgliche Dosis von derzeit möglichen Be­handlungsmethoden einnehmen und nach wie vor weit von den entsprechenden Zielwerte ent­fernt sind, wodurch sie ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben. Diese Patienten benötigen eine zusätzliche Lipidsenkung, die durch Mipomersen möglicherweise erreicht werden könnte.“

Die Ergebnisse einer anderen Phase-III-Studie mit Mipomersen bei Patienten, die durch erhöhtes Cholesterin KHK-gefährdet sind, wurden beim ACC ebenfalls als Poster präsentiert. In dieser Studie senkte Mipomersen das LDL-Cholesterin, den primären Endpunkt, um 37 Prozent, verglichen mit einer Senkung von 5 Prozent unter Placebo (p<0,001). Die Studie, die von Dr. William Cromwell vom Presbyterian Cardiovascular Institute, Charlotte, North Carolina, USA präsentiert wurde, erreichte ebenfalls alle sekundären Endpunkte.

An der Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie nahmen 158 Patienten mit Hypercholesterinämie (LDL-Cholesterin ≥ 100 mg/dl) und hohem Risiko für KHK teil, die bereits die maximal verträgliche Dosis von Statinen einnahmen. Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 eine selbst-verabreichte subkutane Injektion von 200 mg Mipomersen oder Placebo wöchentlich über einen Zeitraum von 26 Wochen.

Der LDL-Cholesterinausgangswert betrug in der Mipomersen-Gruppe durchschnittlich 123 mg/dl. Am Ende des Beobachtungszeitraumes hatten diese Patienten einen durchschnittlichen LDL-Cholesterinwert von 75 mg/dl; ihr LDL-Cholesterinwert wurde um durchschnittlich 48 mg/dl (37 Prozent) gesenkt. Die Hälfte der mit Mipomersen behandelten Patienten erreichte LDL-Choles-terinwerte von weniger als 70 mg/dl, einem anerkannten Zielwert für Hochrisiko-Patienten. Die in der Studie beobachtete Senkung wurde zusätzlich zu jener erreicht, die durch die Einnahme der maximal verträglichen Dosis an Statinen erfolgte. In der Mipomersen-Gruppe kam es auch zu einer statistisch signifikanten Senkung von Apo-B, Lp(a), Non-HDL-Cholesterin und Gesamt-cholesterin. Die Studienergebnisse beruhen auf einer Intent-To-Treat-Analyse (Gesamtgruppe).

Von den 105 mit Mipomersen behandelten Patienten beendeten 60 die Behandlung; von den 53 mit Placebo behandelten Patienten beendeten 44 die Behandlung. 26 der Patienten in der Mipomersen-Gruppe brachen die Behandlung in Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen ab, die bereits in früheren Studien aufgetreten waren. Zwei Abbrüche in der Placebo-Gruppe standen in Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Einstichstelle und grippeähnliche Symptome. In der Placebo-Gruppe kam es während des Beobachtungszeitraums zu einem Todesfall aufgrund eines akuten Myokardinfarkts. Nach Studienende starb ein Patient aufgrund von Leberversagen, Acetaminophen-Vergiftung, Lungenentzündung und Myokardinfarkt 149 Tage nach Verabrei-chung der letzten Dosis von Mipomersen.

Der in der Mipomersen-Gruppe aufgetretene Anstieg von ALT-Werten wurde bereits in anderen Studien beobachtet. In dieser Studie hatten 10 Prozent der Patienten anhaltend erhöhte ALT-Werte über 3X ULN. Anhaltend wird definiert als mindestens über eine Woche fortlaufend erhöht. MRT-Messungen zeigten, dass mit Mipomersen behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo einen moderaten Anstieg von Leberfett bereits zu Studienbeginn aufwiesen. Im Allgemeinen ging der Anstieg von Lebertransaminasen und Leberfett mit einer größeren LDL-Cholesterin-Senkung einher. Sechs Monate nach Beendigung der Behandlung waren die Werte wieder vergleichbar mit den Ausgangswerten. Das betraf auch alle Lipide, darunter LDL-Cholesterin, Apo-B und Lp(a).


Zu Mipomersen

Mipomersen ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse, der Apo-B-Synthesehemmer, und befindet sich derzeit in der späten Entwicklungsphase. Die Substanz senkt LDL-Cholesterin, indem es die Bildung von atherogenen Lipiden verhindert. Die Wirkung beruht auf einer Vermin-derung der Produktion von Apo-B, der strukturellen Basis für alle atherogenen Lipide, die Cholesterin im Blut transportieren, darunter LDL-Cholesterin.

Genzyme und Isis haben vier Phase-III-Studien beendet, die die Grundlage für den Zulassungs-antrag in den USA und der EU bilden. Wie in der Vergangenheit bereits berichtet, hat die Phase-III-Studie mit Mipomersen bei homozygoten (ho) FH-Patienten den primären Endpunkt durch eine LDL-Cholesterin-Senkung um 25 Prozent erreicht. Die Phase-III-Studie bei heterozygoten (he) FH-Patienten erreichte den primären Endpunkt durch eine Senkung des LDL-Cholesterins um
28 Prozent.

Genzyme wird den Antrag auf EU-weite Zulassung von Mipomersen für die Behandlung von Patienten mit homozygoter FH und massiver heterozygoter FH voraussichtlich im ersten Halbjahr 2011 stellen. Den Antrag auf Zulassung von Mipomersen für die Behandlung von homozygoten FH-Patienten in den USA wird Genzyme voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2011 stellen.


Über Genzyme

Genzyme mit Hauptsitz in Cambridge/ Massachusetts (USA) gehört zu den weltweit führenden Biotechnologie-Unternehmen. Seit der Gründung 1981 hat sich Genzyme von einem kleinen Start-up zu einem der erfolgreichsten Unternehmen der Biotechnologie-Branche mit ca. 10.000 Mitarbeitern in über 40 Ländern entwickelt. Genzyme gehört zur sanofi-aventis Gruppe.

In den letzten drei Jahrzehnten hat Genzyme eine Vielzahl bahnbrechender Therapien für teilweise bislang nicht behandelbare Krankheiten auf den Markt gebracht, um Patienten in 100 Ländern zu helfen. Das Biotechnologie-Unternehmen fokussiert bei seinen Forschungstätigkeiten den Bereich der seltenen Erkrankungen (Orphan diseases) und setzt dort den Schwerpunkt auf die lysosomalen Speicherkrankheiten. Daneben gehören die Behandlung von nephrologischen und kardiovaskulären Krankheiten, die Transplantationsmedizin und die Bereiche Autoimmunerkrankungen, Onkologie und maligne Schilddrüsenerkrankungen sowie orthopädische Anwendungsbereiche zum Forschungs- und Betätigungsfeld des Unternehmens. Am deutschen Standort in Neu-Isenburg nehmen über 180 Mitarbeiter hauptsächlich Vertriebsaktivitäten wahr und verfolgen eine ethisch verantwortungsvolle und serviceorientierte Zusammenarbeit mit medizinischen Fachkreisen und Patienten. Weitere Informationen unter www.genzyme.de


Über Isis Pharmaceuticals, Inc.

Informationen erhalten Sie unter www.isispharm.com


Quelle: Pressemitteilung der Firma Genzyme, 03.05.2011 (tB).

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