Leberfibrose & Zirrhose: Mechanismen und Therapie

Von Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan, Boston

Berlin (2. Oktober 2008) – Die Entwicklung einer Zirrhose ist die entscheidende Ursache für die Morbidität und Mortalität chronischer Lebererkrankungen. Hauptziel einer kausalen Therapie chronischer Lebererkrankungen ist deshalb die Hemmung der Progression zur Zirrhose oder sogar die Reversion der Zirrhose. Viele Patienten können nicht kausal (z. B. durch Eradikation einer chronischen Virushepatitis B oder C) behandelt werden oder zeigen bereits eine fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose. Dies erfor­dert eine validierte und gut verträgliche antifibrotische Therapie.

Die Zielzellen einer antifibrotischen Therapie sind aktivierte Myofibroblasten, die sich von Leber­fibro­blasten oder hepatischen Sternzellen ableiten. Sie produzieren einen Überschuss extra­zellulärer Matrixproteine (u.a. Kollagene), während zugleich der Abbau des überschüssigen Bindegwebes in der Leber, insbesondere durch Matrix-abbauende Proteasen, vermindert ist. Die profibrogene Aktivierung der Myofibroblasten wird durch eine chronische (Th2 und Th3 T Zell vermittelte) Entzündung, durch aktivierte Cholangiozyten, aber auch durch Makrophagen und damit verbundene fibrogene Mediatoren (z.B. den transformierenden Wachstumsfaktor beta, TGFβ) initiiert und perpetuiert.

Sogar die Zirrhose ist potentiell reversibel, wenn z.B. eine Autoimmunhepatitis mit ad ä quater Immunsuppression oder eine Virushepatitis B oder C kausal mit Nukleosid/Nukleotidanaloga oder Interferon/Ribavirin behandelt werden. Ziel einer antifibrotischen Therapie ist, entweder die Progression der Fibrose zu hemmen, wenn eine derartige Therapie nicht möglich ist, oder die Reversion einer fortgeschrittenen Fibrose zu induzieren. Eine Herausforderung ist der Nachweis eines antifibrotischen Effekts in Patienten, da sensitive und nichtinvasive Methoden fehlen und die wiederholte Leberbiopsie invasiv und mit einem zu grossen Stichprobenfehler behaftet ist. Neue serologische und bildgebende Verfahren zur Messung der Fibrose und Fibrosierungs­aktivität (Fibrogenese) sind z.Zt. in Entwicklung.

Eine Reihe von Pharmaka können im geeigneten Tierversuch die Proliferation und Kollagen­synthese der Myofibroblasten hemmen, die Cholangiozyten-Aktivierung bremsen oder Fibrolyse (proteolytische Entfernung des überschüssigen Bindegewebes) induzieren. Hierzu gehören Hemmstoffe des Angiotensin- oder Endothelin-Systems, Thiazolidindione (Glitazone), bestimmte Immunsuppressiva/antiproliferative Substanzen (MMF, Rapamycin), Farnesoid X-Rezeptor-Agonisten, anti-TGFβ und Halofuginon. Diese Substanzen besitzen ein etabliertes klinisches Sicherheitsprofil und klinische Studien sind geplant. Der Naturstoff Silymarin aus der Mariendistel ist das bisher einzige als Lebertherapeutikum zugelassene Präparat, für das im Tierversuch eine klare antifibrotische Wirkung gezeigt werden konnte. Zurzeit wird sein hepatoprotektiver und antifibrotischer Effekt in einer größeren NIH-geförderten Studie an Patienten mit chronischer Hepatitis C und nicht-alkoholischer Steatohepatitis untersucht. Die in vivo Austestung von Antagonisten zellulärer Rezeptoren auf aktivierten Myofibroblasten oder aktivierten Cholangio­zyten (z.B. des Integrins αvβ6), oder oraler Anti-Tumormedikamente wie Multi-Kinase-Inhibi­toren und Histon-Deacetylase-Inhibitoren hat gerade erst begonnen. Ferner lassen sich antifi­brotische Medikamente oder (Prokollagen I oder TGF β ) mRNA neutralisierende Antisense-DNA/
siRNA per „Rezeptor-Targeting“ gezielt in die aktivierten Myofibroblasten oder Cholangiozyten bringen.

Besonders attraktiv ist die Kombination antifibrotischer Medikamente mit einer Stammzell­therapie oder Hepatozytentransplantation, welche die Regeneration und funktionelle Rekonsti­tution auch einer dekompensierten zirrhotischen Leber erlauben könnte. Die erfolgreiche Reversion selbst einer fortgeschrittenen Fibrose/Zirrhose scheint damit in einigen Jahren möglich.

Literatur

  1. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008;371:838-851.
  2. Friedman SL, Bansal MB. Reversal of hepatic fibrosis – fact or fantasy? Hepatology 2006;43: S82-88.
  3. Iredale JP. Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J Clin Invest 2007;117: 539-548.
  4. Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest 2005;115:209-218.

 

Autor

Prof. Dr. Dr. med. Detlef Schuppan
Beth Israel Deaconess Medical Center
and Harvard Medical School
Dana 506/09
330 Brookline Ave
215 Boston, MA. USA


Quelle: Pressegespräch der Firma Madaus zum Thema “Mariendistel bewährt bei der Therapie von Lebererkrankungen. Neue Ansätze auch bei Hepatitis C” am 02.10.2008 in Berlin (AdLexis).

 

MEDICAL NEWS

Inadequate sequencing of SARS-CoV-2 variants impedes global response to COVID-19
New meta-analysis finds cannabis may be linked to development of…
New guidance on how to diagnosis and manage osteoporosis in…
Starting the day off with chocolate could have unexpected benefits
Better mental health supports for nurses needed, study finds

SCHMERZ PAINCARE

Versorgung verbessern: Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin fordert die Einführung des…
Pflegeexpertise im Fokus: Schmerzmanagement nach Operationen
Versorgung verbessern: Bundesweite Initiative der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin zu…
Jedes vierte Kind wünscht bessere Schmerzbehandlung
Lebensqualität von Patienten in der dauerhaften Schmerztherapie mit Opioiden verbessern

DIABETES

Bundestag berät über DMP Adipositas: DDG begrüßt dies als Teil…
Mit der Smartwatch Insulinbildung steuern
Verbände fordern bessere Ausbildung und Honorierung von Pflegekräften für Menschen…
Minimalinvasive Geräte warnen ungenügend vor Unterzuckerung
Typ-1-Diabetes und Hashimoto-Thyreoiditis treten häufig gemeinsam auf

ERNÄHRUNG

Wie eine Diät die Darmflora beeinflusst: Krankenhauskeim spielt wichtige Rolle…
DGEM plädiert für Screening und frühzeitige Aufbautherapie: Stationäre COVID-19-Patienten oft…
Führt eine vegane Ernährungsweise zu einer geringeren Knochengesundheit?
Regelmässiger Koffeinkonsum verändert Hirnstrukturen
Corona-Erkrankung: Fehl- und Mangelernährung sind unterschätze Risikofaktoren

ONKOLOGIE

Anti-Myelom-Therapie mit zusätzlich Daratumumab noch effektiver
Positive Ergebnisse beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom: Phase-III-Studie zur Radioligandentherapie mit 177Lu-PSMA-617
Lymphom-News vom EHA2021 Virtual. Alle Berichte sind nun online verfügbar!
Deutsch-dänisches Interreg-Projekt: Grenzübergreifende Fortbildungskurse in der onkologischen Pflege
Sotorasib: Neues Medikament macht Lungenkrebs-Patienten Hoffnung

MULTIPLE SKLEROSE

NMOSD-Erkrankungen: Zulassung von Satralizumab zur Behandlung von Jugendlichen und Erwachsenen
Verzögerte Verfügbarkeit von Ofatumumab (Kesimpta®)
Neuer Biomarker bei Multipler Sklerose ermöglicht frühe Risikoeinschätzung und gezielte…
Multiple Sklerose beginnt oft lange vor der Diagnose
Goldstandard für Versorgung bei Multipler Sklerose

PARKINSON

Meilenstein in der Parkinson-Frühdiagnose
Parkinson-Erkrankte besonders stark von Covid-19 betroffen
Gangstörungen durch Kleinhirnschädigung beim atypischen Parkinson-Syndrom
Parkinson-Agenda 2030: Die kommenden 10 Jahre sind für die therapeutische…
Gemeinsam gegen Parkinson: bessere Therapie durch multidisziplinäre Versorgung