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Krebskongress 2014

Die duale vertikale Blockade (VDB) als neue Therapieoption in der Zweitlinientherapie des metastasierten Her2neu positiven Mammakarzinoms

Berlin (21. Februar 2014) – Therapieentscheidungen des metastasierten Mammakarzinoms werden heute an Hand verschiedener prädiktiver und prognostischer Faktoren, in Abhängigkeit vom Leidensdruck und dem Therapiewunsch der individuellen Patientin, getroffen. Hierzu zählt neben den Hormonrezeptoren (Estrogen und Progesteron) in erster Linie der Her2neu Rezeptor, dessen Expressionsmuster immer häufiger auch an der Metastase bestimmt werden sollte.

Wir wissen, dass bei ca. 20% aller Mammakarzinome eine Her2 neu Überexpression oder Amplifikation vorliegt, die den Einsatz anti-Her2 gerichteter Substanzen indiziert. Für Deutschland kann davon ausgegangen werden, dass bei einer Her2 neu Überexpression mehrheitlich eine Therapie mit Trastuzumab in der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie erfolgt. Trotz des vielversprechenden Therapieansatzes der Trastuzumab Behandlung sprechen nicht alle Tumoren auf diese Therapie an, und auch bei denen die ansprechen, werden Rückfälle erfolgen. Somit benötigen wir für diese Patientinnen in der metastasierten Krankheitsphase neue Therapiekonzepte. Der Her2neu Rezeptor verfügt über eine extrazelluläre Rezeptordomäne mit insgesamt 4 Subdomänen und einem intrazellulären Rezeptoranteil, der im Wesentlichen aus einer Tyrosinkinasedomäne besteht. Der Antikörper Trastuzumab bindet an seiner spezifischen Subdomäne des extrazellulären Rezeptors und das „small molecule“ Lapatinib (Tyverb) entfaltet als Thyrosinkinase-Inhibitor seine Wirksamkeit an der intrazellulären Rezeptordomäne.

Somit bestanden bisher verschiedene Monotherapiemöglichkeiten für Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie, oder einem Aromatasehemmer (Anastrozol), und in gleicher Weise auch für Lapatinib in Kombination mit Capecitabin als auch mit einem Aromatasehemmer (Letrozol). Durch die Einführung weiterer Therapeutika, wie dem humanisierten Antikörper Pertuzumab, der ebenfalls an einer der 4 Subdomänen des extrazellulären Rezeptors bindet, und in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel im Rahmen der Cleopatra-Studie die ersten Ergebnisse für die horizontale duale Blockade beim Her2neu positiven MBC erbrachte, zeigte die EGF104900 Studie überzeugende Ergebnisse für die vertikale duale Blockade durch den gleichzeitigen Einsatz von Trastuzumab und Lapatinib, als chemotherapiefreie Therapieoption in der Zweitlinientherapie des MBC.

Bei der Studie EGF104900 handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase IIIStudie zu Lapatinib + Trastuzumab versus Lapatinib in Monotherapie bei Patientinnen mit HER2-positivem, metastasierendem Brustkrebs, bei denen die Erkrankung trotz Trastuzumab-haltiger Therapie progredient war. Als primärer Studienendpunkt diente das progressionsfreie Überleben (PFS), als sekundärer Studienendpunkt das Gesamtüberleben (OS). Die Zulassung für die neue Indikation wurde aufgrund der Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) innerhalb der EGF104900-Studie in der HER2-positiven, HR-negativen Studienpopulation mit metastasierendem Brustkrebs erteilt.

In dieser Post-hoc-Subgruppenanalyse wurde gezeigt, dass, die Kombination von Lapatinib + Trastuzumab mit einem Anstieg des medianen OS um 8,3 Monate versus Lapatinib in Monotherapie verbunden war (17,2 Monate vs. 8,9 Monate; n = 150; HR = 0,62; 95% KI 0,42; 0,90).

Im Rahmen der Studie EGF104900 waren die Inzidenzen für unerwünschte Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen einander vergleichbar (94% vs. 90%). Das häufigste unerwünschte Ereignis (>25%) in der Kombinationstherapie war Diarrhö. Zu den weiteren Nebenwirkungen, welche ≥10% der Patienten betrafen, gehörten Hautausschlag, Übelkeit, Fatigue und Erbrechen.

Über schwere unerwünschte Ereignisse, darunter Diarrhö, reduzierte kardiale Funktionen sowie hepatobiliäre Störungen berichteten 26% der Patienten. Unerwünschte Ereignisse führten bei 17 der Patienten, die mit Lapatinib + Trastuzumab behandelt wurden, zum Therapieabbruch (11%) – verglichen mit neun Patienten (6%), die mit Lapatinib in Monotherapie behandelt wurden.

Die Verfügbarkeit einer effektiven Chemotherapie-freien Behandlungsoption mit Trastuzumab und Lapatinib ist eine bedeutende Weiterentwicklung in der Therapie des Her2neu positiven metastasierten Mammakarzinoms. Am 14. August erfolgte die Zulassungserweiterung für Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab für das Her2neu positive, Hormonrezeptor-negative metastasierte Mammakarzinom.

Quelle: Pressekonferenz der Firma GlaxoSmithKline zum Thema §Moderne Krebstherapie: zielgerichtet, signalwegspezifisch und chemotherapiefrei“ am 21.03.2014 anläßlich des 31. Deutschen Krebskongresses in Berlin (tB).