MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Hyaluronidase als Diffusionspromotor für die pharmakokinetische Optimierung der Bioverfügbarkeit intrakutan applizierter Arzneistoffe

Prof. Dr. med. Johannes Wohlrab

München (25. Juli 2012) – Hyaluronsäure ist ein langkettiges saures Polysaccharid, welches aus ß-1,3-glykosidisch verknüpften N-Acetylglukosamin- und D-Glukuronsäure-Grundeinheiten, die wiederum ß-1,4-glykosidisch miteinander verknüpft sind, besteht. Etwa die Hälfte der Hyaluronsäure des Menschen ist in der Haut zu finden. In der Embryonalentwicklung, bei Immunreaktionen,  Entzündungen, Verletzungen oder bei der Tumorgenese kommt es zu einer Anreicherung der Hyaluronsäure und folgend zur Ausdehnung der Extrazellulären Matrix (EZM). Als regulierende Faktoren können Wachstumsfaktoren, Zytokine oder andere Mediatoren fungieren. Grundsätzlich werden drei verschiedene Varianten von Hyaluronsäure beschrieben: extrazelluläre (matrixbildend), intrazelluläre (Zellsignal vermittelnd) und nukleäre Hyaluronsäure (durch Chromatin-Kondensation erleichterte Mitose).

Als Proteoglykan ist die Hyaluronsäure an einer Vielzahl von physiologischen Regelprozesses des Hautorgans beteiligt. Sie beeinflusst die Gewebefestigkeit und die Verformbarkeit, ist am Stofftransport beteiligt und nimmt Einfluss auf die Proliferation und Differenzierung verschiedener Zelltypen. Für migrierende Zellen bildet die EZM eine Leitstruktur. Die Hyaluronsäure vermittelt ihre Wirkung über verschiedene membranständige Oberflächenglykoproteine, die als Rezeptoren dienen und als Hyaladherine bezeichnet werden. Insbesondere CD44 in verschiedenen gesplicten Varianten und RHAMM (receptor hyaluronic acid mediated motility) vermitteln neben einer Vielzahl weiterer Bindungsproteine die Haftung von Zellen an der EZM und sind hinsichtlich ihrer funktionellen Einbindung in die Metastasierung von Tumorzellen intensiv untersucht worden.

Der Regulation von Auf- und Abbau vorhandener Hyaluronsäure bzw. von deren Fragmenten kommt somit eine besondere Bedeutung zu. Die enzymatische Spaltung der langen Molekülketten ist Aufgabe verschiedener Hyaluronidasen. Grundsätzlich werden die Hyaluronidasen entsprechend ihrer biochemischen Spaltungseigenschaften in Hyaluronatglucanohydrolasen, b-1-3 Hyaluronatglucanohydrolasen und Hyaluronatlyasen unterteilt (Kreil 1995). Hyaluronatglucanohydrolasen von Vertebraten (Säugern, Schlangen, Echsen) oder Invertebraten (Insekten, Spinnentiere, Skorpione) spalten Hyaluronsäure durch Hydrolyse als Endohydrolasen an der b-1-4 glykosidischen Bindung zu gesättigten Oligosacchariden mit D-Glucuronsäure am nichtreduzierten und N-Acetyl-b-D-glucosamin am reduzierten Molekülende. b-1-3 Hyaluronatglucanohydrolasen, die z.B. von Egeln gebildet werden, spalten Hyaluronsäure als Endohydrolase an der D-Glucuronsäure in b-1-3 Stellung. Hyaluronatlyasen von Mikroorganismen spalten Hyaluronsäure hingegen durch b-Eliminierung an der b-1-4 glykosidischen Bindung am N-Acetyl-b-D-glukosamin zu Oligo- und Disacchariden mit ungesättigten Hexuronsäureresten am nichtreduzierten Molekülende.

Besonders hohe Hyaluronidaseaktivitäten wurden in tierischen Hoden schon vor längerer Zeit erkannt, so beschrieb Duran-Reynals bereits 1928 diese Aktivität in Hodenextrakten von Rindern und Schafen als „spreading factor“, später wurde dieser Faktor als Hyaluronsäure-abbauendes Enzym charakterisiert und analog seiner Aktivität als Hyaluronidase bezeichnet.

Die therapeutische Verwendung Hyaluronsäure-abbauender Enzyme zur Veränderung der Funktionsstruktur der extrazellulären Matrix ist ein Wirkprinzip, das tierischen Giften entlehnt ist. Durch, in diesen Tiergiften enthaltene Hyaluronidasen, wird die Gewebepenetration der eigentlich toxischen Substanzen beschleunigt und damit deren Effektivität erhöht.

Die medizinische Anwendung von Hyaluronidase am Hautorgan im Rahmen dermatochirurgischer Eingriffe geht bereits auf Arbeiten von Thorpe aus dem Jahr 1951 zurück, die den Effekt von Hyaluronidase als Adjuvans zu einem Lokalanästhetikum auf die analgesierte Fläche nachweisen konnten. Landsman verwendete bei plastischen Eingriffen im Kopfbereich Hyaluronidase in subkutan applizierten Cocktails in Kombination mit Lokalanästhetika und Epinephrin. Courtiss beschrieb später dann den synergistischen Effekt von Hyaluronidase, Lokalanästhetikum und Adrenalin nach subkutaner Applikation. Heute wird der Einsatz von Hyaluronidase im Rahmen chirurgischer Eingriffe bereits manigfaltig praktiziert. Für die klinische Anwendung steht eine Hyaluronatglucanohydrolase in Form von boviner testikulärer Hyaluronidase (PH-20) und neuerdings auch rekombinate humane Hyaluronidase (PH20) zur Verfügung. Insbesondere in der Ophthalmologie wird Hyaluronidase in Kombination mit verschiedenen Lokalanästhetika zur peribulbären Anästhesie verwendet. Dabei wurden auch Konzentrations-, Temperatur- und pH-abhängige Effekte untersucht sowie Natriumbicarbonat als Adjuvans erprobt. Darüber hinaus wird die Ko-Applikation von Hyaluronidase für die Infiltrationsanästhesie auch in der Zahnheilkunde, plastischen Chirurgie, bei proktologischen Operationen, bei der Nagelreduktionsplastik und traumatologischen Eingriffen beschrieben. Die adjuvante Applikation von Hyaluronidase ist zudem zur verbesserten Gewebegängigkeit von Antibiotika in Knorpelgeweben sowie in straffem Bindegewebe beschrieben. Durch den Effekt der Resorptionsbeschleunigung von Flüssigkeiten nach subkutanen oder intramuskulären Injektionen wird Hyaluronidase auch nach unerwünscht paravasal applizierten Chemotherapeutika therapeutisch eingesetzt, um im Gewebe eine schnellere Verteilung und Resorption des Gewebetoxins zu erreichen.

Hinsichtlich der Sicherheit der Anwendung von Hyaluronidase ergeben sich keine relevanten Bedenken. Berichte über Unverträglichkeitsreaktionen sind angesichts des häufigen Einsatzes, insbesondere in der Ophthalmologie, selten. Wird Hyaluronidase subkutan appliziert, kann keine Enzymaktivität im Plasma nachgewiesen werden. Im Blut scheint Hyaluronidase sehr rasch abgebaut zu werden, wobei der genaue Eliminationsprozess unklar ist. Möglicherweise hängt dies mit der Bildung neutralisierenden Antikörper zusammen.

Hyaluronidase bietet aus pharmakokinetischer Sicht ein großes Anwendungspotential als Diffusionspromotor für die Optimierung der Bioverfügbarkeit intrakutan ko-applizierter Arzneistoffe.

Literatur

• Borchard K, Puy R, Nixon R (2010) Hyaluronidase allergy: a rare cause of periorbital inflammation. Australas J Dermatol 51:49-51.
• Brydon CW, Basler M, Kerr WJ (1995) An evaluation of two concentrations of hyaluronidase for supplementation of peribulbar anaesthesia. Anaesthesia 50:998-1000.
• Chandramathi S, Suresh K, Kuppusamy UR (2010) Elevated levels of urinary hyaluronidase in humans infected with intestinal parasites. Ann Trop Med Parasitol 104:449-452.
• Clement WA, Vyas SH, Marshall JN, Dempster JH (2003) The use of hyaluronidase in nasal infiltration: prospective randomized controlled pilot study. J Laryngol Otol 117:614-618.
• Connolly AA, Meyer LC, Tate JJ (1994) Local anaesthetic agents in surgery for ingrown toenail. Br J Surg 81:425-426.
• Courtiss EH, Ransil BJ, Russo J (1995) The effects of hyaluronidase on local anesthesia: a prospective, randomized, controlled, double-blind study. Plast Reconstr Surg 95:876-883.
• Eberhart AH, Weiler CR, Erie JC (2004) Angioedema related to the use of hyaluronidase in cataract surgery. Am J Ophthalmol 138:142-143.
• Etzler FE (1958) A clinical appraisal of hyaluronidase in dental procedures. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 11:875-877.
• Farr C, Menzel J, Seeberger J, Schweigle B (1997) [Clinical pharmacology and possible applications of hyaluronidase with reference to Hylase "Dessau"]. Wien Med Wochenschr 147:347-355.
• Frost GI, Mohapatra G, Wong TM, Csoka AB, Gray JW, Stern R (2000) HYAL1LUCA-1, a candidate tumor suppressor gene on chromosome 3p21.3, is inactivated in head and neck squamous cell carcinomas by aberrant splicing of pre-mRNA. Oncogene 19:870-877.
• Khandwala M, Ahmed S, Goel S, Simmons IG, Mclure HA (2008) The effect of hyaluronidase on ultrasound-measured dispersal of local anaesthetic following sub-Tenon injection. Eye (Lond) 22:1065-1068.
• Kratzer GL (1974) Improved local anesthesia in anorectal surgery. Am Surg 40:609-612.
• Kreil G (1995) Hyaluronidases–a group of neglected enzymes. Protein Sci 4:1666-1669.
• Landsman L, Mandy SH (1991) Adjuncts to scalp reduction surgery. Intraoperative tissue expanders and hyaluronidase. J Dermatol Surg Oncol 17:670-672.
• Lee A, Grummer SE, Kriegel D, Marmur E (2010) Hyaluronidase. Dermatol Surg 36:1071-1077.
• Lewis-Smith PA (1986) Adjunctive use of hyaluronidase in local anaesthesia. Br J Plast Surg 39:554-558.
• Lindley-Jones MF (2000) Topical anaesthesia for phacoemulsification surgery. Clin Experiment Ophthalmol 28:287-289.
• London NJ, Osman FA, Ramagopal K, Journeaux SF (1996) Hyaluronidase (Hyalase): a useful addition in haematoma block? J Accid Emerg Med 13:337-338.
• Mantovani C, Bryant AE, Nicholson G (2001) Efficacy of varying concentrations of hyaluronidase in peribulbar anaesthesia. Br J Anaesth 86:876-878.
• Menzel EJ, Farr C (1998) Hyaluronidase and its substrate hyaluronan: biochemistry, biological activities and therapeutic uses. Cancer Lett 131:3-11.
• Meyer AW (1937) The Hunters in Embryology: Part III. Cal West Med 46:38-40.
• Moharib MM, Mitra S (2000) Alkalinized lidocaine and bupivacaine with hyaluronidase for sub-tenon’s ophthalmic block. Reg Anesth Pain Med 25:514-517.
• Narayanan R, Kuppermann BD (2009) Hyaluronidase for pharmacologic vitreolysis. Dev Ophthalmol 44:20-25.
• Nevarre DR, Tzarnas CD (1998) The effects of hyaluronidase on the efficacy and on the pain of administration of 1% lidocaine. Plast Reconstr Surg 101:365-369.
• Patil B, Agius-Fernandez A, Worstmann T (2005) Hyaluronidase allergy after peribulbar anesthesia with orbital inflammation. J Cataract Refract Surg 31:1480-1481.
• Pirrello RD, Ting Chen C, Thomas SH (2007) Initial experiences with subcutaneous recombinant human hyaluronidase. J Palliat Med 10:861-864.
• Quhill F, Bowling B, Packard RB (2004) Hyaluronidase allergy after peribulbar anesthesia with orbital inflammation. J Cataract Refract Surg 30:916-917.
• Ridenour S, Reader A, Beck M, Weaver J (2001) Anesthetic efficacy of a combination of hyaluronidase and lidocaine with epinephrine in inferior alveolar nerve blocks. Anesth Prog 48:9-15.
• Sarvela PJ, Paloheimo MP, Nikki PH (1994) Comparison of pH-adjusted bupivacaine 0.75% and a mixture of bupivacaine 0.75% and lidocaine 2%, both with hyaluronidase, in day-case cataract surgery under regional anesthesia. Anesth Analg 79:35-39.
• Sclafani AP, Schaefer SD (2009) Triological thesis: concurrent endoscopic sinus surgery and cosmetic rhinoplasty: rationale, risks, rewards, and reality. Laryngoscope 119:778-791.
• Srinivasan M, Vamshidhar M, Gopal R, Banushree (2000) Sodium bicarbonate–an alternative to hyaluronidase in ocular anaesthesia for cataract surgery. Indian J Ophthalmol 48:285-289.
• Thorpe JN (1951) Procaine with hyaluronidase as local anesthetic. Lancet 1:210-211.
• Ursell PG, Spalton DJ (1996) The effect of solution temperature on the pain of peribulbar anesthesia. Ophthalmology 103:839-841.
• Volfova V, Hostomska J, Cerny M, Votypka J, Volf P (2008) Hyaluronidase of bloodsucking insects and its enhancing effect on leishmania infection in mice. PLoS Negl Trop Dis 2:e294.
• Wohlrab J, Finke R, Franke WG, Wohlrab A (2012) Clinical trial for safety evaluation of hyaluronidase as diffusion enhancing adjuvant for infiltration analgesia of skin with lidocaine. Dermatol Surg 38:91-96.
• Wohlrab J, Finke R, Franke WG, Wohlrab A (2012) Efficacy study of hyaluronidase as a diffusion promoter for lidocaine in infiltration analgesia of skin. Plast Reconstr Surg 129:771e-772e.

Autor

Prof. Dr. med. Johannes Wohlrab

Universitätsklinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie

Martin-Luther-Universität

Halle-Wittenberg

Quelle: Meet-the-expert der Firma Riemser Arzneimittel zum Thema "Hyaluronidase als Zusatz bei der Lokalanästhesie – Effektive Behandlungsstrategie für die dermatologische Praxis" am 25.07.2012 in München (tB).