MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Epigenetische Therapie und Histon-Deacetylase (HDAC)-Hemmung:

Ein neues Wirkprinzip in der Krebstherapie

Von Prof. Dr. med. Michael Lübbert,
Abteilung Innere Medizin I, Schwerpunkt Hämatologie/Onkologie, Medizinische Universitätsklinik Freiburg

Wiesbaden (30. März 2008) – Epigenetische Prozesse sind Schlüsselmechanismen der Regulation von Genexpression und – im Gegensatz zu genetischer Information – dyna­misch reguliert. Die DNA-Methylierung von Genpromoter-Regionen dient deren kontrollierter Inaktivierung in spezialisierten normalen Zellen, für deren Funktion die Expression nur eines Bruchteils ihres gesamten gene­tischen Repertoires notwendig ist. Umgekehrt erlaubt genspezifische De­methylierung in diesen Zellen die koordinierte und vererbbare Genexpres­sion von Proteinen, welche für die Zellfunktion essentiell sind. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass in Tumorzellen eine pathologische Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen und anderen das Zellwachstum kontrollie­renden Genen durch aberrante Promoter-Hypermethylierung eintritt. Diese pathologischen Hypermethylierungen bieten somit Zielstrukturen für eine rationale Krebstherapie. So sind von der Food and Drug Administra­tion (FDA) zwei DNA-methylierende Substanzen vor kurzem für die Be­handlung von myelodysplastischen Syndromen (MDS), einer Form der Präleukämie, zugelassen worden.

Ein zweiter epigenetischer Schlüsselmechanismus ist das transkriptionelle Gen-"silencing" durch die Modifikation von Histonen, die zu reversiblen Strukturveränderungen der DNA-Struktur führen. Ein neues Wirkprinzip in der Onkologie macht sich eben diesen epigenetischen Prozess zunutze, um über Strukturveränderungen des Chromatins die Transkription von Genen, die an der Tumorentstehung beteiligt sind, zu beeinflussen: Vori­nostat (SAHA, Suberoylanilide Hydroxyamic Acid) ist ein von der FDA be­reits beim kutanen T-Zell-Lymphom zugelassener Inhibitor von Histon-Deacetylasen. In einem großen klinischen Studienprogramm wird seine Wirkung bei verschiedenen soliden Tumoren und hämatologischen Neo­plasien untersucht.

Genregulation durch Modifizierung der Histone

Histone sind kleine basische, positiv geladene Zellkernproteine, die sich zu Komplexen, sogenannten Nukleosomen, zusammenschließen (je zwei Histonproteine vom Typ H2A, H2B, H3, H4), um die sich der DNA-Strang wickelt. Mit Hilfe dieser Nukleosome wird die fadenförmige DNA im Zell­kern platzsparend angeordnet ("verpackt"). Posttranslationale Modifizie­rungen von Aminosäuren der Histone (vor allem durch Acetylierung, Me­thylierung oder Phosphorylierung) haben einen starken Einfluss darauf, inwieweit diese den DNA-Strang für den Transkriptionsapparat freigeben oder aber blockieren können.

So katalysieren Histon-Acetyltransferasen (HAT) die Übertragung negativ geladener Acetylgruppen auf die Histone. Dadurch stoßen sich die Mole­küle stärker von der ebenfalls negativ geladenen DNA ab, die DNA-Struktur wird lockerer – Transskriptionsfaktoren finden den Zugang zur DNA, die Gene können abgelesen werden. Die Deacetylierung von Histo­nen durch Histon-Deacetylasen (HDAC) bewirkt das Gegenteil: regulatori­sche Genabschnitte werden für die Transkription durch die enge Bindung der Proteine an die DNA blockiert.

Über diese Form der epigenetischen Transkriptionskontrolle wird auch die Expression von Genen beeinflusst, die an der Tumorentstehung beteiligt sind, wie die Tumorsuppressorgene (z.B. p53) oder an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligte cyclinabhängige Kinaseinhibitoren (z.B. p21).

Vorinostat inhibiert HDAC und aktiviert die Genexpression

Werden die HDAC inhibiert, resultiert dies in einer Lockerung der DNA-Struktur, da die reguläre Histon-Acetylierung weiterläuft. Der HDAC-Inhi­bitor Vorinostat interagiert mit einem Zinkatom im katalytischen Zentrum verschiedener HDAC-Isoenzyme und verhindert dadurch die Deacetylie­rung von Histonen. Die Folge ist eine erhöhte Genexpression.

In der Zellkultur führte die Substanz zum Zellzyklus-Arrest und zur Induk­tion von Apoptose, dem programmierten Zelltod. Xenograft-Modelle von Kolorektalkarzinomen zeigten, dass die Genexpression durch Vorinostat in zwei Wellen – zunächst nach vier Stunden und dann nach etwa zwölf Stunden – verändert wird. Vor allem der zweite Aktivitätsgipfel scheint für die antitumorale Wirkung verantwortlich zu sein, da er Gene betrifft, die für die Regulation von Angiogenese, Zellzyklus und Hypoxie wichtig sind.

Vorinostat scheint seine Wirkung jedoch nicht nur über die Deacetylierung von Histonen und die damit verbundenen transkriptionellen Effekte zu entfalten, sondern kann auch andere Proteine wie z.B. das Hitzeschock­protein Hsp90 – direkt und funktionell – durch Hyperacetylierung inhibieren. Diese nicht-transkriptionellen Effekte tragen möglicherweise über eine Immunmodulation und Angiogenesehemmung zur antitumora­len Wirkung von Vorinostat bei.

Eine Besonderheit von Vorinostat ist der gezielte Effekt auf Tumorzellen: Während die Substanz dosisabhängig in transformierten Zelllinien den programmierten Zelltod auslöst und so das Absterben großer Zellmengen bewirkt, werden nicht-maligne Zellen weniger beeinträchtigt. Dies beruht vermutlich auf dem spezifischen Einfluss von Vorinostat auf tumorassozi­ierte Inaktivierungsmechanismen an Tumorsuppressorgenen und Regu­latoren des Zellzyklus.

Bisherige klinische Ergebnisse

In Zelllinien und Tiermodellen hatte Vorinostat eine Aktivität bei zahlrei­chen soliden Tumoren (Prostata, Mamma, Kolon, Lunge) und hämatologi­schen Neoplasien gezeigt. Anschließende Phase-I-Studien sprachen für eine gute Bioverfügbarkeit der Substanz bei Patienten mit fortgeschritte­nen Tumoren. Hierbei ergaben sich erste Hinweise auf eine klinische Akti­vität bei einem breiten Spektrum solider Tumore und hämatologischer Neoplasien.

Das Verträglichkeitsprofil von Vorinostat ist unspezifisch; am häufigsten wurden Müdigkeit (Fatigue), gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diar­rhö, Hyperglykämie und Hypokaliämie, seltener auch Anämie und Throm­bozytopenie beobachtet. Zudem scheint Vorinostat gut mit Zytostatika und neuen Biologica kombinierbar zu sein und als Radiosensitizer zu wirken.

Vorinostat wurde in einer Phase-II-Studie erfolgreich bei über 70 Patien­ten mit kutanen T-Zell-Lymphomen als Drittlinientherapie eingesetzt. 30% der Patienten sprachen auf die Behandlung mit einer objektiven Remis­sion (≥  50%-ige Abnahme der Tumorlast) an. Bei einem weiteren Drittel der Patienten wurde eine geringer ausgeprägte Tumorschrumpfung er­reicht. Vorinostat führte zu einer Linderung des krankheitsbedingten Juck­reizes, der die Lebensqualität betroffener Patienten stark beeinträchtigt. Auf Basis dieser Studiendaten wurde Vorinostat im Oktober 2006 für die Drittlinientherapie des kutanen T-Zell-Lymphoms von der amerikanischen FDA zugelassen.

Entsprechend seinem breiten antitumoralen Wirkspektrum wird Vorinostat jetzt in einem großen klinischen Prüfprogramm beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), Mesotheliom, multiplen Myelom und myelo­dysplastischen Syndrom (MDS) meist im Rahmen von Kombinationsthe­rapien geprüft.

Erste günstige Ergebnisse beim NSCLC

Eine vielversprechende Aktivität zeigte Vorinostat in einer Phase-I-Studie bei 19 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Die Substanz wurde mit Paclitaxel/Carboplatin kombiniert, einem der derzeitigen Standards in der First-line-Therapie des metastasierten NSCLC. Die Dreifachtherapie wurde maximal sechs Zyklen lang verabreicht. Patienten, die auf die The­rapie ansprachen, erhielten Vorinostat anschließend als Erhaltungsthera­pie bis zur Progression.

Die Dreifachtherapie wurde insgesamt gut vertragen; die Nebenwirkungen waren überwiegend vom Schweregrad 1 und 2. Von den 19 NSCLC-Pati­enten sprachen 14 mit einer partiellen Remission (n=10) oder Stabilisie­rung (n=4) auf die Behandlung an. Weitere Remissionen oder zumindest Stabilisierung der Erkrankung wurden auch bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren und Mesotheliomen erreicht. Aufbauend auf diesen Daten wurde jetzt eine Studie der Phase II/III (Protokoll 058) zur Dreifachtherapie mit Paclitaxel/Carboplatin plus Vorinostat initiiert. Außerdem soll Vorinostat in einer Phase-I-Studie zusammen mit Gemcitabin/Cisplatin, dem europäi­schen Standard, bei NSCLC-Patienten geprüft werden.