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Neue Daten für die Überlegenheit von Xeloda versus 5-FU/FS in der adjuvanten Darmkrebstherapie

Von Prof. Dr. med. Stefan Kubicka

Xeloda® in der adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms

Berlin (1. Oktober 2008) – Orale 5-FU-Derivate bieten in der adjuvanten Therapie große Vorteile, da die Patienten keine i.v. Injektion benötigen und die Therapie zu Hause durchführen können. Im Vergleich zu Bolus-5-FU/FS zeigt die Therapie mit Xeloda® (Capecitabine) ein besseres Toxizitätsprofil und in der Tendenz eine bessere Wirksamkeit. Xeloda ist für die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms zugelassen.

In der X-ACT-Studie (Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy) wurden sechs Zyklen des Mayo-Protokolls mit einer 24-wöchigen Therapie mit Capecitabine bei 1.987 Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III verglichen, um eine Nichtunterlegenheit des Capecitabine-Arms zu untersuchen. Capecitabine zeigte dabei ein besseres Toxizitätsprofil mit weniger Durchfällen, Übelkeit, Stomatitis und febrilen Neutropenien als das Mayo-Protokoll. Nur das Hand-Fuß-Syndrom und eine Grad-3/4-Hyperbilirubinämie traten häufiger unter einer Therapie mit Capecitabine auf. Nach fünf Jahren zeigte sich ein 60,8-%iges krankheitsfreies Überleben (DFS) im Capecitabine-Arm, während es im Mayo-Arm bei 56,7 % lag (HR 0.88; 95 % CI: 0.77-1,01; p=0.0682) (Twelves et al. 2008).

Die Ergebnisse einer vorab geplanten Multivarianzanalyse der X-ACT-Studie, in der mögliche Prognosefaktoren wie Alter, Zeitspanne zwischen Operation und Randomisierung, Nodalstatus und erhöhtes CEA (karzinoembryonales Antigen) berücksichtigt wurden, zeigen nun auch eine statistisch signifikante Überlegenheit des oralen 5-FU-Prodrugs: Bei einer Abnahme des Progressionsrisikos um 17 % (HR 0,826; p=0,01) reduzierte Capecitabine das Sterberisiko um 21 % (HR 0,788; p=0,02) (Glen/Cassidy 2008).

In einer kürzlich publizierten Studie wurde darüber hinaus die Verträglichkeit von Capecitabine in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) in der adjuvanten Therapie untersucht und mit den 5-FU-Bolus-Protokollen Mayo und Roswell Park verglichen (Schmoll et al. 2007). In dieser Studie erhielten 938 Patienten XELOX und 926 Patienten wurden mit einem 5-FU-Bolus-Protokoll behandelt. Die Patienten unter XELOX hatten insgesamt weniger Diarrhoen und Haarausfall, aber mehr Übelkeit, Hand-Fuß-Syndrome und Neuropathien. Verglichen mit dem Mayo-Protokoll zeigten die Patienten unter XELOX weniger hämatologische Toxizitäten von Grad 3/4, aber mehr gastrointestinale Toxizitäten von Grad 3/4. Verglichen mit dem Roswell Park-Protokoll traten unter XELOX weniger gastrointestinale Toxizitäten von Grad 3/4, aber mehr hämatologische Toxizitäten von Grad 3/4 auf. Die therapiebedingten Todesfälle waren mit 0,6 % unter XELOX und 5-FU/LV gleich niedrig. Obwohl noch keine Effektivitätsdaten über XELOX in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms vorliegen, lassen diese positiven Toxizitätsdaten einen zukünftigen Stellenwert des patientenfreundlichen XELOX-Protokolls in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms erwarten.

Adjuvante Chemotherapie im Stadium III

In der MOSAIC-Studie wurden die Protokolle 5-FU/LV und FOLFOX4 in der adjuvanten Therapie bei 2.246 Patienten mit Kolonkarzinomen im Stadium II und III untersucht. Das 3-Y-DFS war signifikant besser in der Gruppe der Patienten, die mit FOLFOX4 behandelt wurden. Die 4-Jahresanalyse zeigte ein DFS von 75,9 % vs. 69,1 % mit einem absoluten Unterschied von 6,8 % (HR 0.76, p=0.008) (de Gramont et al. 2005). Der Unterschied im DFS war in der Subgruppe des Stadiums III (69,7 % vs. 61 %), aber nicht des Stadiums II signifikant. Bis 2005 verstarben 176 Patienten (15,7 %) im FOLFOX-Arm und 194 Patienten (17,3 %) im Kontrollarm. Das Gesamtüberleben ist somit in beiden Armen bisher noch nicht signifikant unterschiedlich. Die Toxizität der Therapie war im FOLFOX-Arm signifikant höher (Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Allergie und insbesondere Neuropathie). Die therapiebedingte Mortalität war mit 0,5 % in beiden Armen gleich. 137 Patienten (12,4 %) entwickelten eine Neuropathie Grad 3. Obwohl ein Jahr später nur noch bei 1 % der Patienten eine Grad-3-Neuropathie zu verzeichnen war, sind auch die nach einem Jahr verbliebenen Grad-1- (24 %) und Grad-2- (4 %) Neuropathien als Langzeitnebenwirkungen für die Patienten von Bedeutung.

Die Ergebnisse der MOSAIC-Studie wurden durch die NSABP C-07-Studie bestätigt. Patienten mit Kolonkarzinomen im Stadium II und III erhielten entweder 5-FU/LV (n=1.207) oder FLOX (n=1.200) (Wolmark et al. 2005). Das 3-Y-DFS lag unter der Oxaliplatin-basierten Therapie bei 76,5 %, während der Kontrollarm nur ein 3-Y-DFS von 71,6 % aufwies (HR 0.79 (0.67-0.93), p<0.004). Die Verbesserung des 3-Y-DFS durch eine zusätzliche Oxaliplatintherapie war somit in der NSABP C-07-Studie mit 4,9 % ähnlich hoch wie in der MOSAIC-Studie mit 5,1 %. Auch in der NSABP C-07-Studie wurde durch die Zugabe von Oxaliplatin im Vergleich zur alleinigen 5-FU/LV-Therapie eine höhere Toxizität ausgelöst. Im Gegensatz zur MOSAIC-Studie traten insbesondere eine sehr hohe Rate an Grad-3/4-Diarrhoen (38 %) auf, während die Rate an Neutropenien mit 4 % im Vergleich zum FOLFOX-Protokoll deutlich niedriger lag. Aufgrund der geringeren kumulativen Oxaliplatindosis in der NSABP C-07-Studie (765 mg/m2 vs. 1.020 mg/m2) war die Rate an Grad-3-Neuropathien im Vergleich zur MOSAIC-Studie niedriger (8 %).

Adjuvante Chemotherapie im Stadium II

Der klinische Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei kolorektalen Karzinomen im UICC Stadium II war bis vor kurzem durch Studien nicht klar belegt. In der kürzlich publizierten QUASAR-Studie wurden 3.239 Patienten nach R0-Resektion eines Kolon-(n=2.291, 71 %) oder Rektumkarzinoms (n=948, 29 %) in die Studie aufgenommen, die nach Beurteilung der behandelten Ärzte „keine klare Indikation für eine adjuvante Therapie“ hatten, wobei die überwiegende Mehrzahl der Patienten im Stadium UICC II war. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder eine Chemotherapie mit 5-FU und Folinsäure (Arm A, n=1.622) oder wurden nur im Verlauf kontrolliert (Arm B, n=1.617). Die adjuvante Chemotherapie mit Fluorouracil und Folinsäure verbessert signifikant das Überleben von Patienten mit kolorektalen Karzinomen im Stadium UICC II, wobei der absolute Überlebensvorteil gering ist. Aufgrund dieser Daten kann jetzt eine adjuvante Therapie mit 5-FU/FS oder Capecitabine im Stadium II erwogen werden. Der Patient sollte über die Ergebnisse der QUASAR-Studie kritisch informiert werden und die Vorteile und Risiken einer adjuvanten Therapie im Stadium II sollten mit dem Patienten besprochen werden. Hinsichtlich der Kombinationschemotherapie mit Oxaliplatin liegen bei Patienten im Stadium II mit Standardrisiko im Gegensatz zum Stadium III beim Kolonkarzinom keine signifikant positiven Daten vor, so dass aufgrund der höheren Toxizität von einer adjuvanten Kombinationschemotherapie bei diesen Patienten zurzeit noch abgeraten werden muss.

Empfehlungen der deutschen S3-Leitlinie zum kolorektalen Karzinom

Die aktualisierten Leitlinien von 2008 treffen folgende Aussagen:

Stadium III

• Eine adjuvante Chemotherapie ohne Altersbeschränkung ist indiziert.

• Es sollten Oxaliplatin-haltige Protokolle verwendet werden.

• Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin sollte eine Monotherapie mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden.

• Dabei werden orale Fluoropyrimidine den infusionalen Schemata vorgezogen.

Stadium II (Hochrisiko)

• Eine adjuvante Chemotherapie sollte erwogen werden.

Stadium II

• Bei Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium II kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

• Es können Fluoropyrimidine als Monotherapie eingesetzt werden.

Quelle: Pressekonferenz der Firma Roche Pharma zum Thema „Xeloda® als Standard in allen Phasen der Darmkrebstherapie“ am  01.10.2008 in Berlin (medical relations).