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Pulmonal arterielle Hypertonie bei angeborenen Herzfehlern (PAH-CHD) / Eisenmenger-Syndrom:

Spezifische Therapie bei Kindern und Erwachsenen ist entscheidend

Weimar (3. Oktober 2010) – Angeborene Herzfehler werden heute früher erkannt und korrigiert, so dass immer mehr Betroffene das Erwachsenenalter erreichen – ein Fortschritt, der seinen Preis hat. Haben Patienten mit angeborenen Herzfehlern doch ein erhöhtes Risiko, an pulmonal arterieller Hypertonie zu erkranken, unabhängig davon, ob der Herzfehler korrigiert wurde oder nicht. Auf der Basis des Euro Heart Surveys [1] gehen Schätzungen davon aus, dass in Deutschland zur Zeit etwa 9.000 Erwachsene mit PAH auf dem Boden eines angeborenen Herzfehlers (PAH-CHD) leben. „Bei den Kindern wird das Risiko noch deutlicher: Etwa die Hälfte aller pädiatrischen PAH-Erkrankungen beruht auf einem angeborenen Herzfehler [2]“, sagte Dr. med. Siegrun Mebus, München auf dem Actelion-Fachsymposium anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Kardiologie in Weimar. Die PAH-CHD besonders in ihrer schwersten Ausprägung, der Eisenmenger-Reaktion, schränkt die Patienten prognostisch und was ihre Lebensqualität betrifft stark ein. Bis vor kurzem galt diese PAH-Form als kaum behandelbar. Heute lehnt sich die Therapie an die der idiopathischen PAH an. Dabei ist der Endothelin-Rezeptor-Antagonist Bosentan (Tracleer®) das einzige PAH-Medikament, das für das Eisenmenger-Syndrom [3,5] zugelassen ist und auch als zugelassene pädiatrische Darreichungsform [4,5] verfügbar ist.

Die Indikationsstellung und Therapiesteuerung bei Patienten mit PAH in Assoziation mit angeborenem Herzfehler ist diffizil und erfordert eine besondere Expertise – insbesondere wenn komplexe kardiale Fehlbildungen zugrunde liegen. Therapeutisch stehen heute, neben Phosphodiesterase-Inhibitoren und Prostanoiden, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Verfügung, von deren vasodilatativen und antiproliferativen Effekten die Patienten profitieren. Der orale duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist Bosentan wird als einziges PAH-Medikament in internationalen Guidelines [6,7] zur Behandlung von PAH-CHD empfohlen.

Bosentan einziges zugelassenes Medikament bei Eisenmenger-Reaktion

Bei Patienten mit Eisenmenger-Reaktion ist die körperliche Leistungsfähigkeit – verglichen mit anderen PAH-CHD-Stadien – besonders schlecht und mit Organschäden sowie einer erhöhten Mortalität verbunden[8]. Trotz dieser schlechten Prognose existieren zurzeit keine standardisierten Therapieempfehlungen für Patienten mit Eisenmenger-Syndrom. Häufig wird ausschließlich unspezifisch mit Sauerstoff, Diuretika u. ä. behandelt, was keine Auswirkungen auf das Überleben der Patienten hat. Bosentan (Tracleer®) ist das einzige spezifische PAH-Medikament, das zur Behandlung dieser schwersten Form der PAH-CHD zugelassen ist. Seine Wirksamkeit konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden: In der multizentrischen, randomisierten und placebokontrollierten Doppelblindstudie BREATHE- 5 [3] konnte bei Eisenmenger-Patienten in der NYHA-Klasse III, die mit Bosentan behandelt wurden, eine Abnahme des Lungengefäßwiderstandes und eine verbesserte körperliche Leistungsfähigkeit nachgewiesen werden, ohne dass sich die Sauerstoffsättigung verschlechtert hätte. In einer aktuellen retrospektiven Single-Center-Analyse konnte signifikant ein verbessertes Überleben von Eisenmenger-Patienten gezeigt werden, die mit einer spezifischen Therapie (n=68, Bosentan 73,5%, Sildenafil 25 %, Epoprostenol 1,5%) behandelt wurden. Zudem zeigte sich, dass die Mortalität bei Eisenmenger-Patienten wie bei Patienten mit idiopathischer PAH von der NYHA-Klasse abhängig ist, so dass es auch hier sinnvoll scheint, frühzeitig mit einer spezifischen PAH-Therapie zu beginnen [9]. Mit der Frage, inwieweit Eisenmenger-Patienten von einer Kombinationstherapie profitieren, befasste sich eine Studie aus Dänemark. In der randomisierten, placebokontrollierten, doppel-blinden Untersuchung wurden 21 Patienten mit Eisenmenger-Syndrom neun Monate lang mit Bosentan (open label) behandelt [10]. Drei Monate nach Beginn der Therapie wurde Sildenafil oder Placebo kombiniert. Als Resultat bestätigte sich die Wirksamkeit von Bosentan bei Eisenmenger-Patienten: Unter Bosentan-Gabe verbesserten sich die 6-Minuten-Gehstrecke sowie die hämodynamischen Parameter. Die Zugabe von Sildenafil hatte keinen Effekt auf die Leistungsfähigkeit, konnte jedoch die Sauerstoffsättigung in Ruhe erhöhen.

Bosentan-Therapie auch bei pädiatrischen Patienten

Ein Großteil der PAH-Erkrankungen bei Kindern ist entweder auf einen angeborenen Herzfehler zurückzuführen oder als idiopathische PAH zu betrachten. Ihre Therapie ist eine Herausforderung: Zwar ist es Expertenkonsens, die Behandlung an die der Erwachsenen anzulehnen, allerdings existierten bislang keine für Kinder zugelassene Darreichungs- und Dosierungsformen der bekannten PAH-Medikamente. Seit Oktober 2009 ist Bosentan als 4-fach teilbare und dispergierbare 32 mg-Tablette zur Behandlung der PAH für Kinder ab 2 Jahren zugelassen. „In der Zulassungsstudie FUTURE-1 [4] konnte noch einmal eindeutig dargelegt werden, wie notwendig die Bereitstellung pädiatrischer Darreichungsformen von Medikamenten ist“, so Dr. med. Oliver Miera, Berlin. „Es zeigte sich, dass – anders als bei Erwachsenen – die Expositionslevel bei Kindern dosisunabhängig waren – ein deutliches Zeichen, dass Kinder eine andere Pharmakokinetik haben“, schlussfolgerte Miera. Weiterhin ergab die Studie, dass Bosentan auch bei den pädiatrischen Patienten wirksam und gut verträglich war. Die offene Verlängerungsstudie FUTURE-2 zeigte mit einer Überlebensrate von 91% nach 2 Jahren eine hochsignifikante Verbesserung im Vergleich zu historischen Kontrollgruppen.

„Als Kinderkardiologen betreuen wir unsere Patienten häufig noch bis ins Erwachsenenalter hinein. Von daher ist es für uns wichtig zu wissen, dass Therapien sowohl bei pädiatrischen Patienten als auch bei Erwachsenen ihre Wirksamkeit und Verträglichkeit auf der Basis klinischer Studien unter Beweis gestellt haben“, resümierte Mebus.

Wie kommt es zur Eisenmenger-Reaktion?

Die Pathophysiologie der PAH-CHD ist komplex: Druck- und Volumenbelastungen, wie sie die Folge angeborener Herzfehler sind, sind die entscheidenden Reize, die nach einer initialen pulmonalen Endothelstörung zu einer Gefäßobstruktion führen können. Der schwersten PAH-Form, der Eisenmenger Reaktion, liegt ursprünglich ein Shunt-Vitium mit großem Links-Rechts-Shunt zugrunde. Im Verlauf der pulmonal vaskulären Erkrankung steigt der Lungengefäßwiderstand an. Letztendlich kommt es zur Shuntumkehr. Somit kann durch den entstandenen Rechts-Links-Shunt aus einem azyanotischen ein zyanotischer Herzfehler werden.

Namensgebung: Die Eisenmenger-Reaktion wurde nach dem österreichischen Arzt Victor Eisenmenger (1864–1932) benannt, der im Jahre 1897 die Besonderheit erstmals beschrieb. Sein damaliger Patient war ein 32-jähriger Mann, der eine pulmonale Hypertonie, einen Ventrikelseptumdefekt und eine Fehllage der Aorta hatte.

Literaturhinweise

1. Engelfriet P et al.; Eur Heart J 2005;26:2325-2333
2. Haworth SG et al., Heart 2009; 95:312-317
3. Galiè N et al.; Circulation 2006; 114:48-54 BREATHE 5: Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antago¬nist THErapy – 5
4. Beghetti M et al.; Br J Clin Pharmacol 2009; 68:948-955 FUTURE 1: Pediatric FormUlation of bosenTan in pUlmonary arterial hypeRtEnsion
5. Fachinformation Tracleer® Jan 2010
6. Galiè N et al.; Eur Heart J 2009;30:2493-2537
7. Galiè N et al.; Eur Respir J 2009;34:1219-1263
8. Diller GP et al; Circulation 2005;112: 828-35
9. Dimopoulos K et al.; Circulation 2010;121:20-25
10. Iversen K et al.; Eur Heart J 2010;31:1124-1131

Actelion Ltd

Actelion ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Allschwil/Basel in der Schweiz, das 1997 gegründet wurde und seit 2000 börsennotiert ist. Mittlerweile hat es sich vom Pionier in der Erfor¬schung und Anwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zu einem wissenschaftlich und wirtschaftlich bedeutenden internationa¬len Unternehmen entwickelt, das in über 25 Ländern vertreten ist.

Actelion ist spezialisiert auf die Erforschung, Entwicklung und Vermark-tung von neuen synthetischen, kleinmolekularen Substanzen als inno-vative Medikamente für seltene Krankheiten.

Download

• Vorwort zur Veranstaltung von Prof. Dr. med. John Hess und Prof. Dr. med. Felix Berger:  Vorwort_DGPK_2010.pdf (54.71 KB)

• Prof. Dr. Johannes Breuer: „Epidemiologie und Pathophysiologie der PAH im Kindesalter“:  Breuer_DGPK_2010.pdf (253.82 KB)

• Dr. med. Christian Apitz: “Diagnostik der PAH bei Kindern und Jugendlichen“:  Apitz_DGPK_2010.pdf (98.84 KB)

• Dr. med. Oliver Miera: „Pharmakokinetik, Sicherheit und klinische Daten zu Bosentan im Kindesalter: Ergebnisse der FUTURE‑1- und FUTURE‑2-Studien“:  Miera_DGPK_2010.pdf (139.46 KB)

• Dr. med. Siegrun Mebus: „Therapie der PAH bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern (mit und ohne Eisenmenger)“:  Mebus_DGPK_2010.pdf (170.59 KB)

• Pulmonale Hypertonie auf einen Blick:  Pulmonale Hypertonie auf einen Blick.pdf (146.23 KB)
• Diagnostische Möglichkeiten:  Diagnostische Möglichkeiten.pdf (130.44 KB)
• Therapie der PAH:  Therapie der PAH.pdf (361.60 KB)

Quelle: Symposium der Firma Actelion zum Thema „Standortbestimmung und Perspektive: PAH bei Kindern und Jugendlichen“ am 03.10.2010 in Weimar anlässlich des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Kardiologie (DGPK) (Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).