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Signifikante Lebensverlängerung durch Angiogenese-Hemmung

Avastin® in der First-Line-Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Berlin (24. März 2006) – Erhalten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom Avastin® (Bevacizumab) in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie (i.v. 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FS) oder i.v. 5-FU/FS plus Irinotecan), leben sie im Median fünf Monate länger als Patienten, die nur chemotherapiert werden. Seit Anfang 2005 ist mit Bevacizumab in Deutschland der bisher erste und einzige Angiogenese-Hemmer zur First-Line-Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms zugelassen. Angesichts der vorgelegten wissenschaftlichen Evidenz darf heute nicht mehr gefragt werden „Wer sollte Bevacizumab erhalten?“, sondern man muss fragen, wer es nicht erhalten sollte.

In den vergangenen Jahren hat sich das kolorektale Karzinom in Deutschland zur häufigsten Krebsneuerkrankung und zur zweithäufigsten Krebstodesursache bei Männern und Frauen entwickelt. Jährlich werden 66.000 Menschen mit dieser Diagnose konfrontiert. Vor zehn Jahren betrug die mittlere Lebenserwartung bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom trotz Chemotherapie nur etwa 12 Monate. Heute wird eine mittlere Lebenserwartung von mehr als zwei Jahren erreicht. Neue Wirkstoffe wie der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper) machen solche Fortschritte möglich. Bevacizumab bindet den Blutgefäßwachstumsfaktor VEGF (engl.: vascular endothelial growth factor), der vom Tumor produziert wird, und verhindert so dessen Andocken auf Endothelzellen benachbarter Blutgefäße. Der Tumor wird nicht vaskularisiert und bereits entwickelte Gefäße bilden sich zurück. Tumorwachstum und Metastasierung können so gehemmt werden.

Lebensverlängerung durch Angiogenese-Hemmung in der First-Line-Therapie

Die Zulassung von Bevacizumab basierte auf der Auswertung einer Phase III-Studie mit 813 Patienten (1). Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert entweder 5-FU/FS/Irinotecan plus Plazebo (n = 411) oder 5-FU/FS/Irinotecan plus Bevacizumab (n = 402). Primärer Endpunkt der Studie war die Überlebensdauer.

In der Studie konnte gezeigt werden, dass durch die Kombination von Bevacizumab mit der Chemotherapie das mediane Gesamtüberleben signifikant um 4,7 Monate von 15,6 auf 20,3 Monate verlängert wurde (30 Prozent Steigerung; p < 0,001). Auch wurde durch die Kombinationstherapie die mediane progressionsfreie Zeit signifikant um 4,4 Monate verlängert (10,6 versus 6,2 Monate; p < 0,001). Dies entspricht einer Steigerung von etwa 71 Prozent.

Die Kombinationstherapie war zudem gut verträglich und es wurden keine additiven Nebenwirkungen durch die Kombination mit 5-FU/FS/Irinotecan beobachtet. Bis auf eine mit oralen Antihypertensiva gut beherrschbare arterielle Hypertonie (Grad 3) unterschied sich das Nebenwirkungsprofil der Dreifachkombination mit dem Angiogenese-Hemmer nicht signifikant von der Kontrollgruppe der Zulassungsstudie. Bei 1,5 Prozent der Patienten kam es in der Verumgruppe jedoch zu gastrointestinalen Perforationen.

Wie der Leiter der Zulassungsstudie Dr. med. Herbert Hurwitz, Duke University, Durham, USA betonte, ist es mit Bevacizumab zum ersten Mal gelungen, eine Substanz mit antiangiogenem Wirkprinzip als Medikament zur Zulassung zu bringen. Somit konnte bewiesen werden, dass das Prinzip der Angiogenese-Hemmung bei Menschen tatsächlich funktioniert. Dies, so Hurwitz, ist ein Meilenstein und hat die Krebstherapie nachhaltig verändert: „Unsere Studie hat gezeigt, dass Bevacizumab in Kombination mit einer First-Line-Standard-Chemotherapie alle Ergebnis-Parameter signifikant verbessert. Das heißt, die Ansprechraten sind besser, die Zeit bis zum erneuten Tumorwachstum ist länger und die Patienten leben länger. Die grundlegende Bedeutung von Bevacizumab für die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms wurde durch diese Studie validiert.“

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit modernen Chemotherapeutika bestätigt

In den USA wurde Bevacizumab im Februar 2004 zugelassen und kann seither mit einer infusionalen 5-FU-basierten Chemotherapie kombiniert werden. Mehr als zwei Drittel aller Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom erhalten heute Bevacizumab in der First-Line-Therapie, wobei der Angiogenese-Hemmer in über der Hälfte der Fälle mit einer Oxaliplatin-haltigen Chemotherapie kombiniert wird, sagte Dr. med. Axel Grothey, Mayo Clinic, Rochester, USA.

Um das Sicherheitsprofil von Bevacizumab unter Alltagsbedingungen zu evaluieren, wurde die BriTE-Studie initiiert, eine große Beobachtungsstudie, in die etwa 2.000 Patienten eingebracht werden sollten, die Bevacizumab plus Chemotherapie in der First-Line-Therapie erhielten. Die Patienten sollten alle drei Monate untersucht und über insgesamt drei Jahre beobachtet werden. Erste Ergebnisse liegen aus einer aktuellen Auswertung (2) vor, die 1.987 Patienten aus 248 US-amerikanischen Zentren umfasst. Danach erhielten 54 Prozent der Patienten Bevacizumab in Kombination mit infusionalem 5-FU/FS/Oxaliplatin (FOLFOX), 24 Prozent der Patienten wurde Bevacizumab mit i.v. 5-FU/FS/Irinotecan (FOLFIRI) verabreicht, 22 Prozent erhielten eine andere Bevacizumab-haltige Kombination.

Wie die Analyse zur Sicherheit des Angiogenese-Hemmers in Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika zeigt, unterscheidet sich das Sicherheitsprofil von Bevacizumab im klinischen Alltag nicht von dem in der Zulassungsstudie beobachteten und wird insgesamt als sehr gut bezeichnet. Auch die gute Wirksamkeit der Bevacizumab-haltigen Therapie konnte bestätigt werden. Nach der ersten Auswertung liegt das mediane progressionsfreie Überleben derzeit bei 12,2 Monaten und ist damit sogar länger, als das in der Zulassungsstudie dokumentierte.

Fazit

In der Primärtherapie eingesetzt, verlängert Bevacizumab in Kombination mit i.v. 5-FU/FS oder i.v. 5-FU/FS/Irinotecan das Überleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom median um fünf Monate. Die Kombination von Bevacizumab plus FOLFOX in der First-Line-Therapie wird derzeit im Rahmen einer großen Studie geprüft. Nach Ansicht von Dr. Grothey ist es angesichts des gezeigten Überlebensvorteils durch den Angiogenese-Hemmer nicht vertretbar, Bevacizumab einem Patienten aus Kostengründen vorzuenthalten. „Die vorgelegte wissenschaftliche Evidenz ist eindeutig, und deshalb darf heute nicht mehr gefragt werden ‚Wer sollte Bevacizumab erhalten?’, sondern man muss fragen, wer es nicht erhalten sollte.“

Literatur 

1. Hurwitz H et al., N Engl J Med 2004; 350: 2335-42
2. Kozloff M et al., GI ASCO 2006 Abstract 247