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Signifikante Überlebensverlängerung für Frauen mit Platinsensitivem Ovarialkarzinom

Basel, Schweiz (3. Oktober 2011) – Die Kombination aus Trabectedin (Yondelis®) plus pegyliertem Doxorubicin (PLD) verlängert die Überlebenszeit von Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv. Insbesondere profitieren Patientinnen mit einem Platin-freien Intervall (PFI) von 6-12 Monaten. Dies zeigten die Ergebnisse eine Subgruppenanalyse der OVA-301 Studie, die während der DGHO-Tagung 2011 in Basel vorgestellt wurden1, 2, 3.

Das Ovarialkarzinom zeigt keine spezifische Symptomatik. In den meisten Fällen suchen die Patientinnen wegen abdomineller Beschwerden den Hausarzt auf. 70% werden erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 9.600 Frauen an einem Ovarialtumor und 5.500 Frauen sterben daran. Zum derzeitigen Therapiestandard gehören die Operation und Platin- bzw. Taxan-haltige Chemotherapien. Bei 70% der Patientinnen kommt es bereits innerhalb von drei Jahren nach der Erstlinientherapie zu einem Rückfall. Als Mittel der Wahl für eine erneute Therapie galt dann bislang bei platinsensitiven Tumoren wiederum ein Platin-haltiges Regime. Es hat sich gezeigt, dass die Effektivität einer erneuten Platintherapie abhängig von der Platin-freien Zeit ist4.

Platin-freie Zeit (PFI) mit hoch wirksamem Trabectedin verlängern

In der OVA-301 Studie3 wurden 672 Patientinnen, die nach einem platinhaltigen Regime rezidiviert waren, randomisiert und erhielten entweder die Kombination aus Trabectedin (1,1 mg/m2 alle drei Wochen) plus pegyliertes Doxorubicin (PLD) (30 mg/m2), jeweils vor der Trabectedin-Infusion oder PLD allein (50 mg/m2 alle vier Wochen). Da die Effektivität einer Zweitlinientherapie wie oben beschrieben mit der Platin-freien Zeit korreliert, wurden in dieser Studie Subgruppen analysiert, nämlich zunächst die sogenannten Platin-sensitiven Patientinnen (PS: PFI >6 Monate) und die partiell Platin-sensitiven Patientinnen (PPS: PFI 6-12 Monate).

Als weitere Subgruppe wurden außerdem 94 Patientinnen analysiert, die unmittelbar nach der Progression im Anschluss an die Studienteilnahme wieder ein Platin-haltiges Regime bekommen hatten. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 47,4 Monaten zeigte sich in der Gesamtpopulation ein deutlicher Überlebensvorteil im Trabectedin-PLD Kombinationsarm (27,0 Monate vs. 24,1 Monate im PLD-Arm). Für die PPS Patientinnen war der Unterschied noch deutlicher: Das mediane Gesamtüberleben betrug 22,4 vs. 16,4 Monate im Trabectedin+PLD bzw. im PLD-Arm (HR=0,64; p=0,0027). Adjustiert an den Prognosefaktor PFI führte Trabectedin+PLD zu einer 22%igen Reduktion des Sterberisikos bei PS Patientinnen (p=0,0319) und zu einer 35%igen Reduktion des Sterberisikos bei PPS Patientinnen (p=0,0056). Bei den Patientinnen des Trabectedin+PLD-Arms, die bei Progress nach Trabectedin+PLD unmittelbar wieder mit einer Platinkombination behandelt worden waren, betrug die Risikoreduktion sogar 43% (HR: 0,57; p=0,0153).

Diese Ergebnisse zeigen, dass Trabectedin+PLD als nicht-Platin/nicht-Taxan- haltige Therapie vor einer erneuten Platintherapie zu einer bemerkenswerten Verlängerung des Gesamtüberlebens von 9 Monaten führt. „Mit dieser Therapiesequenz wurden in dieser speziellen Subgruppe Überlebenszeiten erreicht, wie sie bisher in der Literatur noch nicht beschrieben sind“, konstatierte PD Dr. Christina Fotopoulou, leitende Oberärztin der Frauenklinik an der Charité Berlin, auf einem Pressegespräch von PharmaMar in Basel. Somit scheint es bei platin-sensitiven oder partiell platinsensitiven Patientinnen empfehlenswert, als platinfreie Zweitlinientherapie Trabectedin+PLD einzusetzen, bevor in der Drittlinientherapie wieder ein Platinregime folgt.

Wirkstoff aus dem Meer mit akzeptablem Risikoprofil

Trabectedin ist der erste Vertreter einer neuen Klasse antitumoral wirksamer Substanzen. Ursprünglich wurde es aus der Seescheide (Ecteinascidia turbinata) gewonnen, wird aber mittlerweile synthetisch hergestellt. Trabectedin bindet an die kleine Furche der DNA und führt nach Versagen der DNA-Reparaturmechanismen zum Zelltod. Eine Kreuzresistenz zu Platin besteht nicht. Zur Therapie von fortgeschrittenen Weichteilsarkomen wurde es bereits 2007 zugelassen.

Besonders vorteilhaft war in der OVA-301 Studie auch das in der palliativen Situation günstige Nebenwirkungsprofil. Aufgrund der niedrigeren PLD-Dosierung als im Monotherapiearm kam es deutlich seltener zu Hand-Fuß-Syndromen der Grade 3 und 4 (4% vs. 20%) und seltener zu Stomatitis (3% vs. 11%). Außerdem kam es nur selten zu kardialer Toxizität, kaum zu Neuropathien, Hypersensitivität und Alopezie und nicht zu kumulativen Organtoxizitäten. An Nebenwirkungen kamen ANE-Symptomatik, Neutropenien, Fatigue und Erhöhung von Leberenzymwerten vor. Diese sind aber durch entsprechende supportive Maßnahmen behandelbar. Die empfohlene Dosierung beträgt 1,1 mg/m2 als intravenöse Infusion über drei Stunden in Kombination mit 30 mg/m2 PLD alle drei Wochen. Um Erbrechen vorzubeugen und die Leber zu schützen, sollten jeweils 30 Minuten vor der Trabectedin-Infusion 20 mg Dexamethason infundiert werden.

Dr. Christian Kurzeder, Oberarzt an den Kliniken Essen-Mitte wies außerdem darauf hin, dass Trabectedin auch in späteren Therapielinien des Ovarialkarzinoms noch hoch wirksam ist. „Dies ist ein wichtiger Aspekt, denn es ist wichtig, dass es auch für stärker vorbehandelte Patientinnen eine gut wirksame therapeutische Option mit akzeptablen Nebenwirkungen gibt“, so Kurzeder.

Was bringt die Zukunft?

Die oben dargestellten bemerkenswerten medianen Überlebenszeiten nach der Behandlungsreihenfolge Platin, Trabectedin+PLD, Platin lässt sich am besten mit der Hypothese erklären, dass es nach einer Verlängerung des Platinfreien Intervalls zu einer Wiederherstellung der Platin-Sensitivität kommt. Von der platinfreien Zeit profitieren natürlich auch die Patientinnen im Sinne einer Erholung von der Platintoxizität. Um diese Hypothese zu bestätigen ist die INOVATYON Studie aufgelegt, in der PPS Patientinnen nach Platintherapie und Rückfall entweder wiederum mit einer Platinkombination oder aber mit Trabectedin+PLD behandelt werden sollen.

Quellen 

1. PharmaMar Fach-Pressegespräch „Yondelis® (Trabectedin) erweitert die Perspektiven beim Ovarialkarzinomrezidiv“ am 03. Oktober 2011 in Basel
2. Runnebaum et al., DGHO 2011: #V756
3. Monk et al, Proc Am Soc Clin Oncol #5046
4. Sehouli et al. Ann Oncol 2011

Quelle: PharmaMar Fach-Pressegespräch „Yondelis® (Trabectedin) erweitert die Perspektiven beim Ovarialkarzinomrezidiv“ am 03.10.2011 in Basel (Ogilvy) (tB).