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Sitaxentan

Es geht weiter in der PAH-Therapie

München (14. März 2008) – Mit Sitaxentan (THELIN^®), dem ersten hochselektiven Endothelin-A (ET_A)-Rezeptor-Antagonisten, steht eine neuartige und gut verträgliche Therapie­option für Patienten mit Pulmonaler Arterieller Hypertonie (PAH) zur Verfü­gung. In einer Dosis von 100 mg/Tag erhöht Sitaxentan die körperliche Belastbarkeit, verbessert die pulmonale Hämodynamik, den Gefäßwider­stand der Lungenarterien sowie den WHO/NYHA-Funktionsstatus. Dadurch steigt die Lebensqualität der Patienten. Von der neuen Behandlungs-Mög­lichkeit profitieren auch PAH-Patienten mit angeborenen Herzfehlern und klinisch signifikant Patienten mit Kollagenosen. Das geringe pharmakoki­netische Interaktions-Potential erleichtert den Einsatz mit anderen PAH-Wirkstoffen.

Das Endothelinsystem wurde als Stoffwechselweg bei der Entwicklung einer PAH identifiziert. Das Peptid Endothelin-1 (ET-1) wird hauptsächlich vom Gefäßendothel freigesetzt und entfaltet seine Effekte auf die glatte Muskulatur durch parakrine Sekretion. ET-1 ist ein potenter Vasokonstriktor, hat mitogene Effekte und stimuliert die Produktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren.¹ Bei Patienten mit manifester PAH sind die Plasmaspiegel von zirkulierendem ET-1 erhöht. Auch in den Endothelzellen der Lungenarterien haben PAH-Patienten erhöhte ET-1-Konzentrationen, was zu einer Verdickung der Media und Fibrose der Intima führt.

Die Wirkungen von ET-1 werden über zwei verschiedene Rezeptorsubtypen vermittelt, ET_A– und ET_B-Rezeptoren. In den Blutgefäßen befinden sich die ET_A-Rezeptoren hauptsächlich auf den glatten Muskelzellen, ET_B-Rezeptoren dage­gen auf Endothelzellen und in geringerem Maße auf glatten Muskelzellen und Makrophagen.¹ Aktivierte ET_A-Rezeptoren induzieren Vasokonstriktion und zelluläre Proliferation und fördern Zelladhäsion und Thrombose. Die auf den Endothelzellen lokalisierten ET_B-Rezeptoren führen dagegen über eine Freiset­zung von NO und Prostazyklin zu einer Vasodilatation. Zudem stimulieren sie die Entfernung von ET-1 aus dem Blut.

Gibt es klinische Unterschiede bei selektiver oder nicht selektiver Endothelin-Rezeptorblockade?

Sitaxentan ist ein hochselektiver ET_A-Rezeptorantagonist. Das Verhältnis von ET_A– zu ET_B-Selektivität beträgt 6.500:1. Dadurch werden vorwiegend die ungün­stigen Effekte der ET_A-Rezeptoren ausgeschaltet. Im Gegensatz zu dem nicht-selektiven ET_A/ET_B-Blocker Bosentan bleiben unter Sitaxentan die günstigen ET_B-vermittelten Effekte weitgehend erhalten.

Ein Vergleich der wesentlichen plazebokontrollierten Studien weist darauf hin, dass es einen klinisch relevanten Unterschied zwischen selektiver und unselek­tiver Blockade geben könnte.¹ Die Wirksamkeit bei idiopathischer PAH ist zwar vergleichbar, aber die Inzidenz eines Anstiegs der hepatischen Transaminasen über das 3fache der Norm ist bei Sitaxentan geringer.¹

Sitaxentan – wirksam, sicher und verträglich

In dem umfangreichen Studienprogramm STRIDE (Sitaxentan To Relieve ImpaireD Exercise) wurde nachgewiesen, dass Sitaxentan die Beschwerden und die körperliche Belastbarkeit bei PAH verbessert und den Krankheitsverlauf gün­stig beeinflusst.² Dabei handelt es sich um das größte bislang durchgeführte Stu­dienprogramm in der Indikation PAH. Die plazebokontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien STRIDE-1, -2 und -4 zur Wirksamkeit, Sicherheit und Ver­träglichkeit in der Akuttherapie über 12 bis 18 Wochen sind die zentralen Studien in diesem Programm. Langzeittherapiedaten wurden in den Extensionsstudien STRIDE-1x und -2x sowie in der Langzeitstudie STRIDE-3 gewonnen. In die Studien waren Patienten mit idiopathischer PAH sowie besonders schwer thera­pierbare Patienten mit Kollagenosen-assoziierter oder Herzfehler-assoziierter PAH eingeschlossen. Eine weitere Studie (STRIDE-6) untersuchte die Umstel­lung von dem nicht-selektiven ET_A/ET_B-Rezeptorantagonisten Bosentan auf Sita­xentan. Außerdem enthielt STRIDE-2 einen Studienarm mit einem nicht selek­tiven ET-Rezeptorblocker als Vergleichsarm in einem offenen, Untersucher-geblindeten Design. Es wurden jeweils Patienten mit mäßig schwerer bis schwe­rer PAH (NYHA-Funktionsklassen II bis IV) eingeschlossen.

Bessere pulmonale Hämodynamik und Belastbarkeit

In der 12-wöchigen STRIDE-1-Studie (n = 178) verlängerten beide Sitaxentan-Dosierungen die 6-Minuten Gehstrecke signifikant gegenüber Plazebo (p < 0,01). Sitaxentan (300 mg/d) steigerte die maximale Sauerstoff-Aufnahme (VO₂) im Vergleich zu Plazebo signifikant um 3,1 Prozent (p < 0,01).³ Unter Sitaxentan (100 mg/d) wurde keine Signifikanz erreicht. Bei einem Drittel der Patienten ver­besserte sich die NYHA-Funktionsklasse (p < 0,02 für beide Dosierungen versus Plazebo). Bei einer Dosierung von 100 mg/d Sitaxentan stieg der Herzindex um rund 12 Prozent (p < 0,02). Der mittlere rechtsatriale Druck sank signifikant (p < 0,005), ebenso der pulmonal-arterielle Widerstand (p < 0,001).

In der STRIDE-2-Studie (n = 245) erhielten die Patienten über 18 Wochen entwe­der Sitaxentan (50 oder 100 mg/d) oder Plazebo oder den nicht-selektiven ET_A/ET_B-Rezeptorantagonisten (2 x 125 mg/d).⁴ Primärer Studienendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke. Die Therapie mit Sitaxentan (100 mg/d) und Bosentan (2 x 125 mg/d) verlängerte die 6-Minuten-Gehstrecke signi­fikant gegenüber Plazebo. Der WHO-Funktionsstatus verbesserte sich nur unter Sitaxentan signifikant, jedoch nicht unter Bosentan.

Ein Anstieg der Lebertransaminasen über das 3fache des oberen Normwertes lag unter Sitaxentan auf Plazebo-Niveau (50 mg/d: 5 Prozent, 100 mg/d: 3 Pro­zent, Plazebo: 6 Prozent). In der Bosentan-Gruppe zeigten dagegen 11 Prozent der Patienten auffällige Werte.

In der 12-wöchigen STRIDE-6-Studie wurden 48 Bosentan-Non-Responder mit Sitaxentan (50 oder 100 mg/d) behandelt.⁹ Die 6-Minuten-Gehstrecke verbes­serte sich nach der Umstellung auf 100 mg/d Sitaxentan in 33 Prozent der Fälle; bei 50 mg/d Sitaxentan in 10 Prozent.

Langfristig anhaltende Wirksamkeit

In der STRIDE-1x-Studie wurden die STRIDE-1-Patienten in einem offenen Design mit Sitaxentan 100 oder 300 mg/d über bis zu 55 Wochen weiterbehan­delt.⁵ Die kombinierte Auswertung der STRIDE-1/1x-Studie ergab, dass sich die NYHA-Funktionsklasse unter Sitaxentan 100 mg/d bei 53 Prozent der Patienten verbessert und unter Sitaxentan 300 mg/d bei 44 Prozent. Subgruppenanalysen bestätigen dies auch für Patienten mit PAH-assoziierten Kollagenosen.

In der STRIDE-2x-Studie wurden die STRIDE-2-Patienten 12 Monate lang offen mit Sitaxentan 100 mg/d (n = 145) oder Bosentan 2 x 125 mg/d (n = 84) weiter­behandelt.⁶ Die mittlere Therapiedauer war unter Sitaxentan mit 44 Wochen signifikant länger als unter Bosentan (37 Wochen; p = 0,007). Nach 12 Monaten hatten 25 Prozent der Sitaxentan-Patienten und 42 Prozent der Bosentan-Patien­ten die Therapie vorzeitig abgebrochen (p = 0,003). Nebenwirkungen als Abbruchgrund wurden für Sitaxentan in 15 Prozent der Fälle angegeben, für Bosentan in 30 Prozent. Erhöhte Leberfunktionswerte über dem dreifachen oberen Normwert traten unter Sitaxentan bei 4 Prozent auf, bei Bosentan bei 14 Prozent (p = 0,01). Bis zum Eintreten der ersten klinischen Verschlechterung vergingen bei 80 Prozent der Sitaxentan-Patienten 52 Wochen, wobei nur 67 Prozent der Patienten unter Bosentan 2 x 125 mg/d diesen Zeitraum ohne Verschlechterung erreichten (p = 0,021). Die 1-Jahres-Mortalität betrug für Sitaxentan 100 mg/d 4 Prozent, für Bosentan 2 x 125 mg/d 12 Prozent (data on file).

Wirksam auch bei PAH anderer Genese

Auch Patienten, die an einer PAH infolge von Kollagenosen leiden, profitieren sehr gut von Sitaxentan. Eine Subgruppenanalyse der STRIDE-Daten hat ge­zeigt, dass Sitaxentan (100 mg/d) die 6-Minuten-Gehstrecke von Patienten mit PAH und Kollagenosen signifikant um 38 m gegenüber Plazebo verbessert. Die­ser Benefit ist noch stärker ausgeprägt als in der untersuchten Gesamtpopula­tion.^7,8

Patienten mit einer PAH in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern zeigen üblicherweise eine spätere Therapieresponse als andere Subgruppen. In den beiden 18-wöchigen Studien STRIDE-2 und STRIDE-4 verbesserte Sitaxentan (100 mg/d) die 6-Minuten-Gehstrecke um 63,5 m gegenüber Plazebo.

Günstiges Interaktionsprofil

Das Interaktionspotential von Sitaxentan wurde mit zahlreichen Substanzen geprüft. Zu beachten ist die Dosisanpassung (Reduktion) von Warfarin bzw. Phenprocoumon (als Leitsubstanzen für orale Antikoagulantien) wie die Kontra­indikation der Kombination von Sitaxentan mit Cyclosporin A. Die Therapie mit Sitaxentan ist mit einmal täglich 100 mg oral unkompliziert und es ist im Gegen­satz zu Bosentan keine Aufdosierung erforderlich.

Fazit für die Praxis

Sitaxentan ist der erste hochselektive Endothel-Rezeptorblocker als neue Gene­ration von spezifischen PAH-Medikamenten. Es blockiert selektiv den ET_A-Re­zeptor und erhält die positiven Aspekte des ET_B-Rezeptors. Wegen seiner hohen Wirksamkeit, guten Verträglichkeit und seines niedrigen Interaktionsrisikos stellt Sitaxentan einen erheblichen Fortschritt in der Therapie der PAH dar. Unter der Behandlung verbessern sich nicht nur die pulmonale Hämodynamik, sondern auch die körperliche Belastbarkeit, der funktionelle Status und die Lebensqualität der Patienten. Der Therapieeffekt bleibt auch in der Behandlung über einen langen Zeitraum (52 Wochen Studiendauer) erhalten. Die fehlende Notwendig­keit zur Aufdosierung, die tägliche orale Einmalgabe und die gute Kombinierbar­keit erleichtern den praktischen Einsatz. Sitaxentan kann zusammen mit anderen PAH-Therapeutika wie Sildenafil eingesetzt werden. Erhöhungen der hepa­tischen Transaminasen treten unter Sitaxentan selten auf. Im Hinblick auf die Überlebenszeit scheint Sitaxentan gegenüber anderen PAH-Therapien überlegen zu sein. Ein signifikanter Benefit konnte auch für die ansonsten schwer therapier­baren PAH-Patienten mit assoziierter Kollagenose nachgewiesen werden.

Quellen

1.       Jacobs A et al. Endothelin receptor antagonism in pulmonary arterial hypertension – a role for selective ET_A inhibition? Curr Med Res Opinion 2006; 22: 2567-2574

2.       Barst RJ. Sitaxsentan: a selective endothelin-A receptor antagonist, for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 95-109

3.       Barst RJ et al. Sitaxentan therapy for pulmonal arterial hypertension. Am J Respir Crit Care 2004; 169: 441-447

4.       Galiè N et al. STRIDE-2 trial: A placebo-controlled dose-ranging study for sitaxentan in PAH. Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC), Stockholm, 3.-7. September 2005

5.       Langleben D et al. Sustained symptomatic, functional, and haemodynamic benefit with the selective endothelin-A receptor antagonist, Sitaxsentan, in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2004; 126: 1377-1381

6.       Benza R et al. Chronic treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) with sitaxsentan and bosentan. Proc Am Thorac Soc. 2006; 3: A729

7.       Benza RL et al. Sitaxsentan improves six minute walk distance in patients with pulmonary arterial hypertension related to congenital heart defects [abstract]. J Heart Lung Transplant 2006; 25 (2); S76

8.       Highland KB et al. Comparison of Sitaxentan and Bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Ann Rheum Dis. 2006; 65 (Suppl II): 393

9.       Benza RL et al. Sitaxentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing Bosentan. Eur Respir J 2005; 26 (Suppl 49): 476S