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Therapie des multiplen Myeloms mit Bortezomib

Längeres Überleben bei mehr Therapie-freier Zeit

Basel, Schweiz (2. Oktober 2011) – Bortezomib ist der erste Vertreter eines innovativen antitumoralen Wirkprinzips, der Proteasom-Inhibition. Klinische Studien zeigen, dass der Wirkstoff die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit multiplem Myelom sowohl in der Erstlinien- als auch in der Rezidivtherapie deutlich verlängern kann.(1,2,3) Besonders hervorzuheben ist der nachhaltige Überlebensvorteil durch eine Primärtherapie mit Bortezomib. Die Therapie mit dem Proteasom-Inhibitor bietet Patienten darüber hinaus lange Behandlungspausen und damit eine Steigerung der Lebensqualität.(4)

Bortezomib ist sowohl für die Primär- als auch für die Rezidivtherapie des multiplen Myeloms zugelassen. In der Primärtherapie kann es in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung von Patienten, die für eine Hoch-dosischemotherapie mit Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind, eingesetzt werden. Als Monotherapie ist es indiziert für die Behandlung von Patienten mit progressivem, multiplem Myelom, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.(5)

Proteasom-Inhibition mit Bortezomib: ein innovatives Wirkprinzip in der Hämatologie

Das Proteasom ist ein Multiproteasenkomplex aus mehr als 30 verschiedenen Proteinen, der im Zytoplasma und im Kern aller eukaryotischen Zellen zahlreich vorhanden ist. Es spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des Stoffwechsels von Proteinen, die Zellwachstum und Zelltod kontrollieren.(4) Durch die Hemmung des Proteasoms werden Wirkungen auf Signal- und Inhibitormoleküle, Transkriptionsfaktoren und antiapoptotische Proteine induziert, deren ungebremste Aktivität zur unkontrollierten Mitose und damit zu Wachstum und Ausbreitung von Krebszellen führt. Unter anderem hemmt Bortezomib indirekt die Aktivität des nukleären Transkriptionsfaktors NF-KB, eines Wachstumsfaktors, der zur Proliferation maligner Zellen beiträgt und sie vor der Apoptose schützt. Außerdem steigert Bortezomib die Empfindlichkeit der Myelomzellen auf andere Zytostatika, auf eine Radiotherapie oder auf weitere molekularbiologisch begründete antitumorale Wirkansätze.(6)

Überlebensvorteil durch frühzeitige Bortezomib-Therapie

Ein primäres Ziel der Myelom-Therapie ist eine maximale Lebensverlängerung. Die Überlebensrate war Endpunkt mehrerer klinischer Studien mit Bortezomib. Eine aktuelle Follow-up-Auswertung der Zulassungsstudie VISTA(4) ergab, dass Patienten, die eine Kombination aus Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) erhalten hatten, einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber den Patienten aufwiesen, die nur Melphalan und Prednison (MP) erhalten hatten. Das 3-Jahres-Überleben betrug im VMP-Regime 68,5 % gegenüber 54 % im MP-Arm. Dieser Unterschied ist umso relevanter, da die Hälfte der MP-Patienten nachfolgend noch eine Therapie mit Bortezomib erhalten hatten: Der Überlebensvorteil einer primären Behandlung mit Bortezomib kann also durch eine spätere Gabe nicht mehr aufgeholt werden. Auch nach späteren Rezidivbehandlungen bleibt der Vorteil durch eine Primärtherapie mit dem Proteasom-Inhibitor erhalten. Bei Patienten, die in der Primärtherapie mit VMP behandelt worden waren, betrug das 3-Jahres-Überleben nach einer Rezidivtherapie 67,9 % gegenüber 55,9 % bei Patienten, die primär MP erhalten hatten.

Hohes Ansprechen, längere Remission und Therapie-freie Zeit für mehr Lebensqualität

Die Qualität des Ansprechens einer Tumortherapie ist ein entscheidender prognostischer Faktor für eine längere Progressionsfreiheit und ein längeres Gesamtüberleben.(7) Unter VMP wurden in der VISTA-Studie(3) signifikant bessere Ansprechraten (p<0,001) und eine längere Remissionsdauer als unter MP festgestellt. Von den mit VMP behandelten Patienten erreichten 30 % eine komplette Remission, unter MP waren es nur 4 %. Dabei wurde die komplette Remission unter VMP nach 4,2 Monaten, unter MP nach 5,3 Monaten erreicht. Gleichzeitig folgte der kompletten Remission unter VMP eine deutlich längere Remissionsdauer von 24 Monaten gegenüber 12,8 Monaten unter MP.

Eine längere Therapie-freie Zeit (TFZ) bedeutet für Patienten mit multiplen Myelom einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität. Die Primärtherapie mit VMP bietet Patienten im Vergleich zu MP nicht nur eine Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression von 16,6 auf 24 Monate, sondern vor allem eine mehr als doppelt so lange TFZ (VMP: 17,6 Monate, MP: 8,4 Monate).(3) Fast die Hälfte (42,7 %) der mit VMP behandelten Patienten hatte eine TFZ von mehr als zwei Jahren.(4)

Erfolgreiches Retreatment mit Bortezomib

Die Therapieentscheidung insbesondere bei der Primärbehandlung des multiplen Myeloms hängt auch davon ab, welche Therapieoptionen für die Rezidivbehandlung offen bleiben. Patienten der VISTA-Studie(4), die VMP oder MP in der Primärtherapie erhalten hatten, wurden in der Rezidivtherapie wieder erfolgreich mit  Bortezomib behandelt. Für den Erfolg des Retreatments mit Bortezomib war die Dauer der Therapie-freien Zeit nach der Primärtherapie ein entscheidender Parameter. Patienten, die nach der Primärtherapie mit VMP eine TFZ von mindestens 12 Monaten aufwiesen, sprachen deutlich besser auf die erneute Bortezomib Behandlung an als Patienten, bei denen die TFZ weniger als 12 Monate betragen hatte.

Nebenwirkungsprofil von Bortezomib

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bortezomib sowohl als Mono- als auch als Kombinationstherapie wurden in mehreren klinischen Studien untersucht. Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Bortezomib-Therapie gehören z. B. Erkrankungen des Blutes (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), des Gastrointestinal-traktes (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation), des Nervensystems (periphere Neuropathie, Neuralgie, Parästhesie) sowie Symptome, die das Allgemeinempfinden betreffen (Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Fieber).(5) 79 % der peripheren Neuropathien unter VMP besserten sich oder waren komplett reversibel (innerhalb median 1,9 Monaten), innerhalb von 5,7 Monaten bildeten sich 60 % der peripheren Neuropathien vollständig zurück.(4)

Nutzen der Bortezomib-Therapie für ältere Patienten

Das mediane Alter der Patienten in der VISTA-Studie lag bei 71 Jahren. 30 % waren älter als 75 Jahre.(2) Eine Subgruppenanalyse dieser Patienten zeigte, dass Bortezomib auch für Patienten ab 75 Jahren eine wirksame und gut verträgliche Option darstellt. 26 % der Patienten über 75 Jahren im VMP-Arm erreichten eine komplette Remission, unter MP nur 3 %. Auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigte sich der Nutzen einer Behandlung mit Bortezomib in dieser Patientengruppe: Das 3-Jahres-Gesamtüberleben lag unter VMP deutlich höher als unter MP (60 % vs. 44 %). Der Wert für die mediane Zeit bis zur Progression wurde unter Bortezomib noch nicht erreicht, während er im MP-Arm bei 16,4 Monaten lag. Die Nebenwirkungen der Behandlung mit VMP waren bei Patienten über 75 Jahren mit denen jüngerer Patienten vergleichbar.(8)

Positive Wirkung auf den Knochenstoffwechsel

Der krankheitsbedingte gestörte Knochenstoffwechsel bei Menschen mit multiplem Myelom führt häufig zu Knochenschmerzen bis hin zu pathologischen Frakturen. Auch kann es durch den gesteigertem Knochenabbau zu Hyperkalzämie mit entsprechenden Symptomen kommen.(9) Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib reguliert den gestörten Knochenstoffwechsel, indem er sowohl die Aktivität knochenabbauender Osteoklasten hemmt(10,11,12) als auch die Differenzierung und Aktivität der knochenaufbauenden Osteoblasten steigert.(13,14,15) Histomorphologische Analysen zeigen, dass im Ergebnis sowohl das Knochenvolumen als auch die trabekuläre Vernetzung unter Bortezomib zunehmen können.(13)

Einsatz von Bortezomib bei Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz liegt bei rund 16 % aller neu diagnostizierten Myelompatienten vor. Diese Patienten haben im Allgemeinen eine schlechtere Prognose und sind oft schwierig zu behandeln. Hinzu kommt, dass die Niereninsuffizienz eine häufige myelomassoziierte Komplikation darstellt.(16) Bortezomib kann sowohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion als auch bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz eingesetzt werden.(7) Studien zeigen die gute Verträglichkeit und hohe Wirksamkeit des Wirkstoffs bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bis hin zu dialysepflichtigen Patienten. So lag die Ansprechrate auf Bortezomib bei Dialysepatienten bei 75 %.(17) 25 % der dialysepflichtigen Patienten erreichten eine komplette Remission des multiplen Myeloms(17), bei den Patienten mit einer Baseline CrCl >50 ml/min lag die Rate sogar bei 31 %.(18) Von besonderer Bedeutung ist, dass unter VMP die Erholung der Nierenfunktion höher war als unter MP (44 % vs. 34 % bei Patienten mit Kreatinin-Clearance < 50 ml/min).(18)

Anmerkungen 

1. Richardson PG et al., Cancer 2006;106:1316-1319      
2. Richardson PG et al., N Engl J Med 2005;352:2487-2498
3. San Miguel JF et al., N Engl J Med 2008;359:906-917
4. Mateos M-V et al., J Clin Oncol 2010;28:2259-2266
5. Aktuelle VELCADE® Fachinformation
6. Hideshima T et al., Cancer Res 2001;61:3071-3076
7. Chanan-Khan AA, Giralt S, J Clin Oncol 2010;28:2612-2624
8. Kropff M et al., XII International Myeloma Workshop 2009;Poster #084
9. DGHO-Leitlinie Multiples Myelom, Stand Juli 2010: http://www.dgho.de/onkopedia/Multiples%20Myelom, Zugriff am 25.01.2011
10. von Metzler I et al., Leukemia 2007;21:2025-2034
11. Terpos E et al., Br J Haematol 2006;135(5):688-692
12. Boissy P et al., Blood 2006;108:1000a.Abstract 2508
13. Pennisi A et al., Am J Hematol 2008;published online: www.interscience.wiley.com DOI:10.1002/ajh.21310, Zugriff am 25.01.2011
14. Giuliani D at al., Blood 2007;110:334-338
15. Zangari M et al., Br J Haematol 2005;131(1):71.73
16. Knauff W et al., DGHO 2009 Abstract P489 Poster
17. Chanan-Khan A et al., Blood 2007;109:2604-2602
18. Dimopoulos M et al., J Clin Oncol 2009;27.6086-6093

Download

• Factsheet multiples Myelom: Daten und Fakten zur zweithäufigsten malignen monoklonalen Plasmazellerkrankung –  Factsheet_Multiples_Myelom.pdf (210.06 KB)

• Factsheet Velcade® (Bortezomib): Daten und Fakten zum Proteasom-Inhibitor in der Therapie des multiplen Myeloms –  Factsheet_Velcade.pdf (131.62 KB)

• Studienübersicht zu Velcade® (Bortezomib) –  Studienübersichten.pdf (187.78 KB)

Abbildungen 

Abb.1: Die Therapie mit Velcade® in Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) erhöht significant (p=0,0008) das 3-Jahres-Gesamtüberleben gegenüber der Therapie mit Melphalan und Prednison (MP) alleine. Graphik: Janssen-Cilag
Quelle: modifiziert nach Mateos M-V al., J Clin Oncol 2011; 28:2259-2266

Abb. 2: Der Überlebensvorteil der Primärtherapie mit Velcade® in Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) bleibt auch nach Rezidivtherapie erhalten. Graphik: Janssen-Cilag
Quelle: modifiziert nach Mateos M-V al., J Clin Oncol 2011; 28:2259-2266

Abb. 3: Die Therapie mit Velcade® in Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) führt zu einer signifikant (p < 0,001) höheren Rate kompletter Remissionen (CR) und einer längeren Remissionsdauer.  Graphik: Janssen-Cilag
Quelle: erstellt nach San Miguel JF et al., N Engl J Med 2008; 359:906-917

Abb. 4: Patienten, die mit einer kompletten Remission (CR) auf die Behandlung mit Velcade® in Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) angesprochen hatten, erreichten eine besnders lange Zeit bis zur nächsten Therapie (TNT) und Therapie-freie Zeit (TFZ). Graphik: Janssen-Cilag
Quelle: erstellt nach Harousseau JL et al., Blood 2010; prepublished online DOI.1182/blood-2010-03-275800

Abb. 5: Die Behandlung mit Velcade® in Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) kann eine lange Zeit bis zur nächsten Therapie (TNT) sowie eine lange Therapie-freie Zeit (TFZ) ermöglichen. Graphik: Janssen-Cilag
Quelle: erstellt nach San Miguel JF et al., N Engl J Med 2008; 359:906-917 (1); Mateos M-V et al., J Clin Oncol 2010; 28:2259-2266 (2)

Quelle: Satellitensymposium der Firma Janssen-Cilag in Rahmen der Jahrestagung der DGHO 2011 zum Thema “Aktuelles zur Therapie des multiplen Myeloms und des Non-Hodgkin-Lymphoms“ am 02.10.2011 in Basel (Fleishman-Hillard) (tB).