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Trabectedin gewinnt an Bedeutung über das Weichteilsarkom hinaus

Rezidiviertes Ovarialkarzinom: Längeres Überleben bei guter Lebensqualität mit Trabectedin

Berlin (25. Februar 2010) – Es gibt Fortschritte bei der Behandlung des rezidivierten Ovarialkarzinoms: Mit Trabectedin, das in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (PLD) eingesetzt wird und sich bei der Therapie des Weichteilsarkoms bereits etabliert hat, ist eine erste effektive, nicht platin- und nicht taxanhaltige Kombinationstherapie für Frauen mit rezidiviertem platinsensiblem Tumor verfügbar geworden. Die Behandlung verlängert das progressionsfreie Leben der Patientinnen und ist dabei gut verträglich, berichtete Professor Dr. Jalid Sehouli, Berlin, bei der Pressekonferenz „DKK aktuell: Herausforderungen neu begegnen – Trabectedin in der Therapie von Ovarialkarzinom und Weichteilsarkom“, die am 25. Februar 2010 im Rahmen des Deutschen Krebskongresses (DKK) stattfand.

Auch wenn eine Heilung beim rezidivierten Ovarialkarzinom nicht möglich ist, gibt es nach Sehouli keine Berechtigung zu einem therapeutischen Nihilismus: „Wir haben inzwischen erweiterte Behandlungsmöglichkeiten und können das progressionsfreie Überleben bei guter Lebensqualität der Frauen signifikant verlängern“, sagte der Mediziner in Berlin. Das dokumentiert eine randomisierte multizentrische Phase III-Studie bei  672 Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom aus 21 europäischen Ländern [1]. Die Patientinnen wurden entweder mit PLD alleine in einer Dosierung von 50 mg/m2 alle vier Wochen behandelt oder mit 1,1 mg/m2 Trabectedin (Yondelis®) in Kombination mit 30 mg/m2 PLD alle drei Wochen. Primärer Endpunkt der Studie war das mediane progressionsfreie Überleben, das durch die Kombinationstherapie signifikant ( p <0,019) von 5,8 auf 7,3 Monate verlängert wurde.

Verlängertes platinfreies Therapieintervall

Endgültige Daten zum Gesamtüberleben liegen nach Sehouli noch nicht vor. Es bestehe aber Anlass zur Hoffnung, auch das allgemeine Überleben verbessern zu können. Denn es gibt Hinweise darauf, dass die Überlebenschancen mit der Länge des rezidivfreien Intervalls korrelieren. Der Mediziner gab zusätzlich der Hoffnung Ausdruck, bei Frauen mit primär platinsensiblem Ovarialkarzinom, die ein Rezidiv erleiden, durch die platinfreie Kombination den Tumor quasi wieder platinsensibel zu machen und damit eine neue Therapieoption für einen weiteren Behandlungszyklus zu erhalten. „Die Verlängerung des platinfreien Intervalls kann möglicherweise die Wahrscheinlichkeit für ein erneutes Ansprechen auf Platin bei einer späteren Behandlung erhöhen“, sagte Sehouli. Die Zulassung von Trabectedin in Kombination mit PLD zur Behandlung des rezidivierten Ovarialkarzinoms biete zudem all jenen Frauen eine Therapiealternative, die mit Allergien auf Platin reagieren – ein keineswegs seltenes Phänomen.

Trabectedin, ein ursprünglich aus gallertartigen Meerestieren – so genannten Seescheiden – entwickelter Wirkstoff zeichnet sich durch einen bisher einzigartigen Wirkmechanismus aus: Die Substanz bildet eine kovalente Bindung an die kleine Biegung der DNA (Minor Groove Binder), was verhindert, dass der DNA-Strang weiter abgelesen werden kann. So wird der Zellzyklus arretiert und die Zelle in die Apoptose, also in den programmierten Zelltod, getrieben.

Gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil

Die höhere Effektivität der Behandlung mit Trabectedin geht nach Sehouli nicht mit Einbußen bei der Lebensqualität einher. Zwar kommt es etwas häufiger zur Neutropenie, zur Thrombozytopenie und zu einer Transaminasenerhöhung, die Effekte sind jedoch in aller Regel transient und nicht kumulativ. Zudem ist die nicht-hämatologische Verträglichkeit unter der Kombinationstherapie deutlich besser als unter der alleinigen PLD-Gabe. Insbesondere seltener treten belastende Nebenwirkungen wie eine Mukositis, eine Stomatitis oder ein Hand-Fuß-Syndrom auf [2]. „Die übrigen Nebenwirkungen wie etwa Übelkeit und Erbrechen lassen sich gut beherrschen“, betonte Sehouli. Das Sicherheitsprofil von Trabectedin war nach seiner Darstellung auch bei Frauen über 65 Jahren gleichermaßen gut wie bei jüngeren Frauen [2], so dass die neue, effektive und nicht platin-basierte Behandlungsoption auch bei älteren Frauen eine wichtige Therapiealternative darstellt.

Das kommt dem Wunsch der Patientinnen entgegen, die Umfragen zufolge laut Dr. Gülten Oskay-Özcelik, Berlin, nicht nur eine möglichst effektive, sondern zugleich eine gut verträgliche Behandlung erwarten. „Die Frauen wollen Wirksamkeit und eine gute Verträglichkeit“, schilderte die Medizinerin die Bedürfnisse der Patientinnen. Dieser Wunsch kann, so die Studienlage, durch die Behandlung mit Trabectedin und PLD realisiert werden, da die Frauen bei guter Verträglichkeit unter dieser Kombination länger, praktisch ohne Tumorerscheinungen, leben.

Trabectedin: Etabliert bei der Therapie des Weichteilsarkoms

Eine solche Wirkung wird auch bei der Behandlung des Weichteilsarkoms mit Trabectedin erzielt, berichtete Privatdozent Dr. Peter Reichardt, Bad Saarow. Rund 50 Prozent der Sarkompatienten entwickeln Fernmetastasen und sind durch eine alleinige Operation nicht mehr kurativ zu behandeln. Es schließt sich üblicherweise eine Chemotherapie an, wobei vor allem Ifosfamid, Adriamycin und Epirubicin zu den aktiven Substanzen beim Sarkom gehören. Trabectedin ist ebenso wie Docetaxel für die Second-Line-Therapie und als einziger Wirkstoff auch für die Third-Line-Therapie zugelassen. Bei nicht vorbehandelten Patienten führt die Substanz zu einer Ansprechrate von 17 Prozent, wobei nach einem Jahr noch 21 Prozent der Patienten progressionsfrei sind. Bei vorbehandelten Patienten ist die Ansprechrate mit 8 Prozent deutlich niedriger und es lässt sich bei 26 Prozent der Patienten eine Krankheitsstabilisierung über sechs Monate erwirken [3,4]. Konkret belegen dabei die gepoolten Daten aus drei Phase II-Studien, dass immerhin 51,5 Prozent der Patienten von der Behandlung mit Trabectedin profitieren. Auch beim Gesamtüberleben sind die Ergebnisse mit einer medianen Überlebenszeit von gut zehn Monaten vergleichsweise günstig, da nach einem Jahr im Mittel noch 47,5 Prozent der Patienten leben.

Das Sarkom, ein „vergessener“ Tumor?

Bemerkenswert ist nach Reichardt auch das Ergebnis einer offenen Multicenterstudie bei 270 Patienten mit Liposarkom oder Leiosarkom [5], die entweder mit 0,58 mg/m2 als dreistündige Infusion wöchentlich in drei von vier Wochen behandelt wurde oder mit 1,5 mg/m2 als 24-stündige Infusion einmal alle drei Wochen, wobei sich die Behandlung mittels einer 24-stündigen Infusion alle drei Wochen als effektiver erwies. Sie führte zu einer deutlich höheren Ansprechrate und mit 4,4 gegenüber 3,6 Monaten auch zu einer längeren Dauer bis zur Progression. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war gut und entsprach den bisherigen Erfahrungen.

Vor dem Hintergrund dieser Daten müssen nach Markus Wartenberg von der Patientenorganisation “Das Lebenshaus e.V.“, Bad Nauheim, weiterhin alle Anstrengungen unternommen werden, damit Weichteilsarkome früher als bisher üblich diagnostiziert werden. Allerdings handelt es sich um eine Art „vergessener Tumor“, was sich nicht zuletzt daraus erklärt, dass Sarkome insgesamt seltene Tumorkrankungen darstellen und unter diesem Begriff noch zahlreiche Unterformen der Erkrankung subsummiert werden. „Leider fehlt es bislang noch in vielen Bereichen an Expertise“, so Wartenberg. Der Patientenvertreter bemängelte insbesondere, dass die Diagnose oft noch zu spät gestellt und damit wertvolle Therapiechancen vertan werden. Dies liege zuletzt nicht auch daran, dass es in Deutschland zu wenige Zentren gäbe, die ausreichend auf die Diagnostik und Therapie von Sarkomen spezialisiert seien.

Quellen

1. Bidzinski M et al, Eur J Cancer Supp 2009, 7; 2: 468
2. Vergote  I et al, Eur J Cancer Supp 2009, 7; 2: 457
3. Garcia-Carbonero et al., JCO 2005;
4. Le Cesne et al, JCO 2005
5. Chawla S et al, Eur J Cancer Supp 2009, 7; 2: 598

Quelle: Pressekonferenz der Firma Pharma Mar zum Thema „DKK aktuell: Herausforderungen neu begegnen – Trabectidin in der Therapie von Ovarialkarzinom und Weichteilsarkom“ am 25.02.2010 in Berlin (Ogilvy Healthworld) (tB).