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Weichteilsarkome und Ovarialkarzinom

Mit Trabectedin zur zielgerichteteren Therapie

Berlin (3. Oktober 2010) – Durch den Wirkstoff Trabectedin (Yondelis®) vollzieht sich derzeit bei den Weichteilsarkomen sowie dem Ovarialkarzinom der Weg hin zum modernen Konzept der zielgerichteten, personalisierten Krebstherapie. Das haben die Referenten bei dem von PharmaMar initiierten interaktiven Symposium „From Sea to Bedside – Trabectedin verbessert die Therapiemöglichkeiten beim Weichgewebssarkom und Ovarialkarzinom“ bei der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie 2010 (DGHO) in Berlin dargelegt.

Die Substanz Trabectedin, ein synthetischer Wirkstoff, der ursprünglich aus einer marinen Seescheide gewonnen wurde, steht für Fortschritte bei der Behandlung von Weichteilsarkomen und öffnet den Weg in eine noch patientenorientiertere, wirksame Therapie. Trabectedin bietet in Kombination mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin (PLD) außerdem eine neue und effiziente Therapieoption beim platinsensiblen Ovarialkarzinom, so das Fazit des Symposiums in Berlin.

Mit zwei Hebeln gegen die Tumorzellen

Trabectedin zeichnet sich dabei durch einen bislang einzigartigen Wirkmechanismus aus. Das moderne Zytostatikum setzt zwei Hebel an der Tumorzelle an: Es bindet im Zellkern an die kleine Furche der DNA und setzt damit eine Kaskade an Reaktionen in Gang, die letztlich zur Folge hat, dass der Zellzyklus angehalten und die Tumorzelle in die Apoptose, also in den programmierten Zelltod, getrieben wird. Außerdem stört Trabectedin die Transkription in Tumorzellen – sowohl auf der Ebene der Initiation als auch der Elongation, wodurch ebenfalls weitere Zellteilungen unterbunden werden. Beide Effekte haben nach Dr. Carlos Galmarini, PharmaMar Madrid, zur Folge, dass ein weiteres Tumorwachstum gehemmt wird.

Hocheffektiv beim Leiomyosarkom und beim Liposarkom

Vor allem beim Leiomyosarkom sowie beim Liposarkom verbindet man mit Trabectedin Therapiefortschritte, berichtete Professor Dr. Jörg T. Hartmann aus Kiel. Das belegt nach seiner Darstellung die Zulassungsstudie STS-201, in der 260 Patienten (66 Prozent mit einem Leiomyosarkom, 34 Prozent mit einem Liposarkom) nach einer erfolgten Behandlung mit einem Anthrazyklin und Ifosfamid in der Second Line mit Trabectedin behandelt wurden. Es wurden dabei zwei Therapieregime (q3wk 24-h und qwk 3-h) erprobt, die beide eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens der Patienten über sechs Monate bewirkten. Bei 54 Prozent der bis dato therapieresistenten Patienten wurde zudem ein Anhalten der Progression und damit eine Tumorkontrolle erwirkt. Laut Hartmann weist Trabectedin einer Subgruppenanalyse zufolge eine besonders hohe Antitumoraktivität beim myoxid rundzelligen Liposarkom auf: „Damit wird erstmals auch bei den Weichteilsarkomen der Weg in eine zielgerichtete Therapie gebahnt“, erklärte der Onkologe in Berlin. Inzwischen ist eine Phase III- Studie zum Stellenwert des Wirkstoffs in der First-Line-Therapie bei sogenannten translokationsbezogenen („TRS, translocation related“) Weichteilsarkomen initiiert, so Hartmann.

Daneben zeigt die Substanz eine interessante Aktivität auch bei anderen Subtypen der Weichteilsarkome – bei Synovialsarkomen, uterinen Leiomyosarkomen und anderen histologischen Entitäten erwies sich Trabectedin als wirksam.

Neue Therapieoption beim rezidivierten platinsensiblen Ovarialkarzinom

In Kombination mit PLD wurde Trabectedin jüngst als neue Option zur Rezidivbehandlung beim platinsensiblen Ovarialkarzinom zugelassen. Die Substanz hat sich laut Professor Dr. Jochen Schütte aus Düsseldorf zunächst in Phase II-Studien als wirksam erwiesen. Und das mit deutlicher Überlegenheit bei einer dreiwöchentlichen statt wöchentlichen Verabreichung. Diese ersten Daten wurden in der Phase III-Studie ET743-OVA-3012 bestätigt, wobei die Kombination von Trabectedin und PLD das progressionsfreie Überleben gegenüber der alleinigen Gabe von PLD signifikant von 5,8 auf 7,3 Monate verlängerte. Es zeigten sich zudem eine höhere Ansprechrate und ein Trend zu einem längeren Gesamtüberleben.

Noch ausgeprägter waren die Ergebnisse in der Subgruppe der Frauen mit partiell platin-sensiblem Ovarialkarzinom mit einer Verlängerung des PFS von 7,5 auf 9,2 Monate durch die zusätzliche Verabreichung von Trabectedin. Bei Patientinnen mit partiell platinsensiblem Ovarialkarzinom (platinfreies Intervall 6-12 Monate) bewirkt Trabectedin außerdem eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens wie auch des Gesamtüberlebens (23,0 Monate für die Kombination vs. 17,3 Monate für PLD allein) De facto wurde damit eine 41 %ige Risikoreduktion für das Versterben für die Patientinnen erreicht, die die Kombination erhielten.

Im Behandlungsarm der Kombination Trabectedin mit PLD lässt sich dadurch eine gegebenenfalls später nochmals notwendig werdende Platinbehandlung hinauszögern. Das aber ist nach Schütte ein klinisch relevanter Befund, da die Verlängerung des platinfreien Intervalls mit einem zusätzlichen Vorteil für die Patientinnen verbunden sein dürfte: „Sie haben mehr Zeit, sich von der First-Line-Platintherapie zu erholen“.

Gutes Verträglichkeitsprofil ohne kumulative Toxizität

Beide Referenten hoben in Berlin das gute Verträglichkeitsprofil von Trabectedin hervor, insbesondere, da es nicht zu kumulativen Endorgantoxizitäten kommt. Günstig ist besonders die fehlende Neuro- sowie Kardiotoxizität und das vergleichsweise geringe Problem der Alopezie unter der Chemotherapie. „Für die gute Verträglichkeit spricht auch die Erhaltung der Lebensqualität der Frauen unter einer Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen PLD-Behandlung“, so Schütte.

Nicht zuletzt das günstige Verträglichkeitsprofil bedingt laut Privatdozent Dr. Sebastian Bauer aus Essen, dass Trabectedin eine gute Option auch bei der Behandlung älterer onkologischer Patienten darstellt. Dies dokumentiert eine gepoolte Analyse aus fünf Phase II-Studien. Sie belegt nach Bauer die klinische Wirksamkeit von Trabectedin, die bei älteren Patienten vergleichbar mit der bei einem jungen Kollektiv ist, und die insgesamt gute Verträglichkeit. Allerdings kam es bei den älteren Patienten etwas häufiger zu einer Tumorfatigue sowie zu febrilen Neutropenien.

PharmaMar-Wissenschaftspreis für translationale Forschung verliehen

Den PharmaMar-Wissenschaftspreis 2010 teilen sich in diesem Jahr zwei Forscher. Der Preis, der bereits zum dritten Mal ausgeschrieben wurde, soll die translationale Forschung im Bereich der Weichteilsarkome fördern und ist mit 10.000 Euro dotiert. In Berlin erhielten die Auszeichnung Privatdozent Dr. Wolfgang Hartmann, wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Bonn, sowie Privatdozent Dr. Adrian Daigeler, Oberarzt an der Klinik für Hand-, Plastische und Rekonstruktive Chirurgie der berufsgenossenschaftlichen Unfallklinik in Ludwigshafen. Ersterer wurde für seine Arbeiten zu verschiedenen Signalwegen, die als Angriffspunkt für eine zielgerichtete Therapie bei Synovialsarkomen fungieren können, prämiert. Letzterer für seine Arbeiten zur besseren Klassifizierung von nicht näher spezifizierbaren (NOS-) Sarkomen.

Quelle: Symposium der Firma ParmaMar zum Thema „From Sea to Bedside – Trabectedin verbessert die Therapiemöglichkeiten beim Weichgewebssarkom und Ovarialkarzinom“ am 3. Oktober 2010 bei der Jahrestagung der DGHO 2010 in Berlin (Ogilvy Healthworld Düsseldorf) (tB).