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Zulassungsrelevante Phase-III-Studien belegen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Flibanserin bei prämenopausalen Frauen mit HSDD

Ergebnisse stützen Flibanserin als eine potenzielle Behandlung der HSDD, einer unterdiagnostizierten Störung der sexuellen Gesundheit bei Frauen

Ingelheim (18. November 2009) – Die gepoolten Daten der zulassungsrelevanten klinischen Phase-III-Studien belegen, dass Flibanserin in einer Dosis von 100 mg einmal täglich am (späteren) Abend eingenommen die Anzahl der sexuell zufrieden stellenden Ereignisse und das Ausmaß des sexuellen Verlangens signifikant erhöhte. Gleichzeitig wurde das persönliche Leiden durch das verminderte sexuelle Verlangen (Hypoactive Sexual Desire Disorder: HSDD) signifikant reduziert. Flibanserin ist ein Wirkstoff in der klinischen Erprobung, der von Boehringer Ingelheim für die Behandlung von prämenopausalen Frauen mit HSDD entwickelt wird.

HSDD ist eine Sexualstörung, die durch einen Rückgang oder Fehlen des sexuellen Verlangens mit gleichzeitigem erheblichen Leidensdruck und/oder zwischenmenschlichen Problemen gekennzeichnet ist.1 Frauen mit HSDD verspüren oft einen Verlust der zuvor erlebten und genossenen Intimität und Nähe. Ein Mangel oder Verlust an sexuellem Verlangen kann die Lebensqualität der Frau und die Beziehung zu ihrem Partner erheblich beeinträchtigen.

"Obwohl Studien belegen, dass HSDD eine häufige sexuelle Störung bei Frauen ist, gibt es derzeit keine zugelassene verschreibungspflichtige Behandlung für prämenopausale Frauen, die unter dieser Beeinträchtigung leiden", erklärte Professor Rossella Nappi, Ärztliche Direktorin der Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Menopause, Universität Pavia, Italien, und leitende Prüfärztin der europäischen Zulassungsstudie. "Flibanserin ist ein neuartiger, nicht hormoneller Wirkstoff, der als Therapie für prämenopausale Frauen mit HSDD untersucht wurde. Aufgrund der klinischen Studienergebnisse, die auf dem diesjährigen Kongress der ESSM präsentiert wurden, hat Flibanserin das Potenzial, vielen Frauen zu helfen, die unter ihrem verminderten sexuellen Verlangen leiden."

Das zulassungsrelevante Studienprogramm zu Flibanserin wurde heute auf dem "12th Congress of the European Society for Sexual Medicine" (ESSM) in Lyon, Frankreich, vorgestellt. Es umfasst drei nordamerikanische Phase-III-Studien (DAISY®, VIOLET® und DAHLIA®) und eine europäische Phase-III-Studie (ORCHID®). Außerdem wurden die gepoolten Ergebnisse zweier nordamerikanischer Phase-III-Studien (DAISY® und VIOLET®) und die gepoolten Ergebnisse der nordamerikanischen und europäischen Daten (DAISY®, VIOLET® und ORCHID®) vorgestellt, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von Flibanserin 100 mg bei prämenopausalen Frauen mit HSDD bestätigen.

"Die Ergebnisse aus den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien belegen die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Flibanserin 100 mg in der Behandlung eines verminderten sexuellen Verlangens bei prämenopausalen Frauen", sagte Elaine Jolly, Ärztliche Direktorin des Shirley E. Greenberg Women’s Health Centre am Ottawa Hospital und Professorin für Geburtshilfe und Gynäkologie, Universität Ottawa, Kanada, die mit in die Phase-III-Studien involviert war. "Flibanserin wirkt als ein Agonist auf die 5-HT1A-Serotoninrezeptoren und als ein Antagonist auf die 5-HT2A-Serotoninrezeptoren mit einer besonderen Affinität für selektive Hirnareale. Man geht davon aus, dass es auf die Neurotransmitter im Gehirn einwirkt, die beim sexuellen Ansprechen eine Rolle spielen sollen. Durch die Modulation dieser Neurotransmittersysteme kann Flibanserin dazu beitragen, dass wieder ein Gleichgewicht zwischen hemmenden und exzitatorischen Faktoren hergestellt wird, was wiederum zu einer Verbesserung des sexuellen Ansprechens führt."

Hintergrundinformationen zu Studienergebnissen

Gepoolte Ergebnisse der nordamerikanischen Phase-III-Studien (DAISY® und VIOLET®)
Die vorgesehene Zusammenfassung der Daten von 1.378 prämenopausalen Frauen mit HSDD ergab über den 24-wöchigen Studienzeitraum einen statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit der sexuell zufrieden stellenden Ereignisse pro Monat bei mit Flibanserin 100 mg behandelten Frauen (von 2,8 zu Studienbeginn auf 4,5 bei Studienende) verglichen mit Placebo (von 2,7 zu Studienbeginn auf 3,7 bei Studienende). Flibanserin zeigte auch statistisch signifikante Steigerungen des sexuellen Verlangens gegenüber Placebo, was über ein elektronisches Tagebuch (das eDiary For HSDD Trials©) gemessen wurde. Dieser Befund wurde durch die Punktwerte in der Domäne "Verlangen" des Female Sexual Function Index (FSFI) als unabhängiger sekundärer Endpunkt untermauert.

Andere sekundäre Hauptendpunkte belegten eine signifikante Verbesserung der sexuellen Funktion (gemessen anhand des FSFI-Gesamtpunktwerts), des durch die sexuelle Störung bedingten Leidensdrucks (gemessen anhand des Punktwerts in der FSDS-R-Skala [Female Sexual Distress Scale-Revised]) und des Leidensdrucks durch das verminderte sexuelle Verlangen (Punktwert bei Frage 13 der FSDS-R-Skala) durch Flibanserin versus Placebo.

Ergebnisse der europäischen Phase-III-Studie (ORCHID®)

Die Analyse der 634 prämenopausalen Frauen mit HSDD belegte anhand der Aufzeichnungen im eDiary statistisch signifikante Verbesserungen in der Ausprägung des sexuellen Verlangens bei Frauen, die Flibanserin 100 mg einnahmen. Diese Befunde wurden durch einen Trend in Richtung einer Erhöhung in der Domäne "Verlangen" der FSFI-Skala unterstützt. Außerdem zeigte sich ein signifikanter Rückgang in der Ausprägung des persönlichen Leidens durch die sexuelle Störung (gemessen anhand des Gesamtpunktwerts in der FSDS-R-Skala) sowie des persönlichen Leidens durch das verminderte sexuelle Verlangen (Frage 13 der FSDS-R-Skala), welches das zweite Leitsymptom für die Diagnose der HSDD ist. Ein numerischer Anstieg in der Anzahl der sexuell zufrieden stellenden Ereignisse gegenüber Placebo stützt die Wirksamkeit von Flibanserin bei prämenopausalen Frauen, die unter HSDD leiden.

Ergebnisse der nordamerikanischen und europäischen Phase-III-Studien – gepoolte Untersuchung (DAISY®, VIOLET® und ORCHID®)

Eine gepoolte Untersuchung, welche die europäische (ORCHID®) und die nordamerikanischen Phase-III-Studien (DAISY® und VIOLET®) einschließt, bestätigt die Wirksamkeit von Flibanserin 100 mg in der Behandlung prämenopausaler Frauen mit HSDD. Die Ergebnisse zeigen gegenüber Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung in der Anzahl der sexuell zufrieden stellenden Ereignisse sowie eine statistisch signifikante Zunahme des sexuellen Verlangens (gemessen anhand der Aufzeichnungen im eDiary und der Punktwerte in der Domäne "Verlangen" der FSFI-Skala). Der persönliche Leidensdruck bedingt durch die sexuelle Störung und insbesondere durch das verminderte sexuelle Verlangen, wurde durch eine Behandlung mit Flibanserin 100 mg signifikant reduziert (gemessen über FSDS-R-Gesamtpunktwert und Punktwert bei Frage 13 der FSDS-R-Skala).

Daten zur Sicherheit

Die meisten unerwünschten Ereignisse unter Flibanserin 100 mg waren leicht bis mäßig ausgeprägt, traten innerhalb der ersten 14 Behandlungstage auf und gingen bei fortgesetzter Behandlung zurück. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die öfter von den Frauen berichtet wurden, die mit Flibanserin behandelt wurden, waren: Schwindel/Benommenheit, Übelkeit, Müdigkeit/Mattigkeit, Schläfrigkeit und Schlaflosigkeit. Diese Ergebnisse finden sich übereinstimmend in den nordamerikanischen Studien und der europäischen Studie wieder. Circa 14 Prozent und 16 Prozent der Frauen unter Flibanserin 100 mg und 8 Prozent sowie 5 Prozent der Frauen unter Placebo haben die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen in den jeweiligen Studien vorzeitig beendet.

Die zulassungsrelevanten Phase-III-Studien – Einschlusskriterien, Endpunkte, Skalen

Die nordamerikanischen Studien und die europäische Studie sollten Flibanserin für einen Zeitraum von 24 Wochen in einem randomisierten und placebokontrollierten Design untersuchen. Es wurden Frauen mit generalisierte erworbener HSDD aufgenommen, die mit Flibanserin 100 mg (diese Dosis hatte sich in den einzelnen Studien durchgängig als die effektivste Dosis erwiesen) oder Placebo behandelt wurden. Alle an den Studien teilnehmenden Frauen lebten seit mindestens einem Jahr in stabilen, kommunikativen, monogamen und heterosexuellen Beziehungen und mussten eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anwenden.

Die co-primären Endpunkte in den nordamerikanischen Zulassungsstudien waren die Veränderungen in der Anzahl der zufrieden stellenden sexuellen Ereignisse und der Punktwerte für das sexuelle Verlangen, die täglich von den Patientinnen über ein elektronisches Tagebuch (das eDiary For HSDD Trials©) aufgezeichnet wurden, zwischen dem anfänglichen vierwöchigen Zeitraum zur Erhebung der Ausgangswerte und der Woche 21 bis 24. Bei beiden Endpunkten handelt es sich um von den Patientinnen berichtete Ergebnisse (patient reported outcomes, PRO). Der primäre Endpunkt in der europäischen Zulassungsstudie zu Flibanserin war die Veränderung der Anzahl der zufrieden stellenden sexuellen Ereignisse zwischen Studienbeginn und Woche 24, die ebenfalls täglich über das eDiary aufgezeichnet wurden.

Der Endpunkt der sexuell zufrieden stellenden Ereignisse misst die Anzahl der sexuellen Ereignisse (die als Geschlechtsverkehr, Oralverkehr, Masturbation oder genitale Stimulierung durch den Partner definiert waren) und ob das Ereignis für die Frau zufrieden stellend (d. h. erfreulich, erfüllend, befriedigend und/oder erfolgreich) war, unabhängig davon, ob die Frauen einen Orgasmus erlebten oder das Ereignis für den Partner zufriedenstellend war. Diese Definition eines Endpunkts beruhte auf einem Leitlinienentwurf der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) im Jahr 2000.2

Das eDiary for HSDD Trials© wurde von Boehringer Ingelheim entwickelt, um den Empfehlungen der FDA für eine tägliche Messung des sexuellen Verlangens zu entsprechen und die Anzahl der sexuell zufrieden stellenden Ereignisse aufzuzeichnen. Der Punktwert in der Domäne "Verlangen" der FSFI-Skala – ein unabhängig entwickeltes und validiertes Instrument – wurde als ein sekundärer Endpunkt aufgenommen, um die Veränderungen des sexuellen Verlangens über einen längeren Erinnerungszeitraum zusätzlich zu messen. Dieses Instrument mit der spezifischen Domäne "Verlangen" bewertet sowohl die Intensität als auch die Häufigkeit des Verlangens über einen vierwöchigen Zeitraum. Der FSDS-R ist ein Fragebogen mit 13 Fragen zur Bewertung und Quantifizierung der Veränderungen des persönlichen Leidens bedingt durch die sexuelle Störung. Alle Messinstrumente in der Studie wurden strengstens geprüft, um ihre Validität und Verlässlichkeit zu gewährleisten.

HSDD – Hypoactive Sexual Desire Disorder

"Hypoactive Sexual Desire Disorder" (HSDD) oder "Vermindertes sexuelles Verlangen" ist eine sexuelle Störung, die mit einem hohen persönlichen Leidensdruck verbunden ist. Das Klassifizierungssystem DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision) definiert HSDD als ein vermindertes sexuelles Interesse oder Verlangen, wobei sexuelle Gedanken oder Fantasien und sexuelle Ansprechbarkeit ständig oder oft reduziert sind oder ganz fehlen. Der Lustverlust führt zu einem erheblichen Leidensdruck oder auch zwischenmenschlichen Problemen und ist nicht auf eine andere Störung (mit Ausnahme einer anderen sexuellen Störung), auf die direkten physiologischen Wirkungen einer Substanz (z. B. eines Medikaments) oder eine andere Erkrankung zurückzuführen. Eine generalisierte erworbene HSDD ist nicht auf bestimmte Formen der Stimulation, Situationen oder Partner begrenzt. Die Betroffenen empfanden zu einem früheren Zeitpunkt ein größeres und für Sie zufriedenstellendes Maß an sexuellem Verlangen1. Vermindertes sexuelles Verlangen mit erheblichem Leidensdruck ist das am weitesten verbreitete sexuelle Leiden bei Frauen. In Prävalenzstudien3 berichtete ungefähr eine von zehn Frauen über ein vermindertes sexuelles Verlangen und einem damit verbundenen persönlichen Leidensdruck, was HSDD sein könnte. Störungen des sexuellen Verlangens sind im Allgemeinen unterdiagnostiziert. Derzeit stehen keine pharmakologischen Behandlungsoptionen für prämenopausale Frauen mit HSDD zur Verfügung. HSDD ist seit über 25 Jahren als eine Sexualstörung anerkannt.

Literatur

1. Sexual and gender identity disorders. In: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000:493-538
2. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Female Sexual Dysfunction: Clinical Development of Drug Products for Treatment. 2000
3. Shifren JL et al., Sexual Problems and Distress in United States Women: Prevalence and Correlates. Obstet Gynecol 2008;112(5): 968-969

Quelle: Pressemitteilung der Firma Boehringer Ingelheim vom 18.11.2009 (tB).