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125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM)

Update Mikrobiom Modulation: von Evidenz zu neuen Perspektiven

Wiesbaden (4. Mai 2019) – Am 125. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) trafen sich international anerkannte Experten zur State of the Art Lecture der evidenzbasierten Mikrobiom-Modulation. Prof. Dr. med. Emeran Mayer aus Los Angeles, einer der weltweit führenden Experten in Bezug auf die Darm-Hirn-Achse, eröffnete die Vortragsreihe mit einem Einblick in die aktuelle Forschungsarbeit: Wie kommunizieren unsere Darmbakterien und ihre Metaboliten auf den komplexen Pfaden zwischen zentralem und enteralem Nervensystem? In den weiteren Vorträgen diskutierte der Mannheimer Gastroenterologe Prof. Dr. med. Heiner Krammer fundierte Belege zur Versorgung von Patienten mit Reizdarmsyndrom über gezielte Mikrobiommodulation, während PD Dr. med. Birgit Terjung aus Bonn ein Update zu den Phasen der Divertikelkrankheit und passenden Therapieansätzen gab. Abschließend veranschaulichte der Symposiums-Vorsitzende Prof. Dr. med. Joachim Labenz aus Siegen die zunehmende Brisanz von Clostridium difficile-Infektionen – und gab konkrete Handlungsvorschläge für ihre Prävention.

Das Mikrobiom: Souffleur zwischen Darm und Gehirn

Von Depressionen über Autismus, Parkinson und Multiple Sklerose bis hin zu Adipositas und Reizdarmsyndrom – die Liste der Erkrankungen, die mit der Darm-Hirn-Mikrobiom-Achse in Zusammenhang gebracht werden, ist lang. Gleichzeitig mehren sich die Hinweise, dass das Mikrobiom auch ganz physiologische Abläufe beeinflusst, sei es die Schmerzwahrnehmung oder die Partnerwahl.1

Aber wie kam diese Interaktion ursprünglich zustande? „Die Mikroben haben eine sehr spezielle gemeinsame Geschichte mit unserem Nervensystem“, erklärt Prof. Meyer von der kalifornischen David Geffen School of Medicine at UCLA. Vor über 500 Millionen Jahren siedelten sich die ersten Mikroben in einem kleinen Tier an: der Hydra (Süßwasserpolyp). „Im Grunde ein schwimmender Verdauungsschlauch mit einem umgebenden Nervennetz“, wie Meyer erläutert – mit erstaunlichen Parallelen zum enterischen Nervensystem (ENS), dem „Darmhirn“ des modernen Menschen. Über die Zeit hat sich eine vielschichtige Sprache zwischen Mikroben und Nervenzellen entwickelt, die sich noch heute in unserem ENS spiegelt.2

So nehmen unsere Darmbakterien entscheidenden Einfluss auf die Serotoninproduktion; nicht nur im Darm, sondern auch im Gehirn.3 Gleichzeitig lassen sich über eine Modulation des Mikrobioms spürbare Veränderungen im zentralen Nervensystem (ZNS) und in der Wahrnehmung hervorrufen, wie eine randomisiere, kontrollierte Studie von Tillisch et al. aus dem Jahr 2013 zeigt: Die Forscher stellten fest, dass unter dem Einfluss eines Probiotikums die rasche Beurteilung von Emotionen in Gesichtern signifikant von jener in der Placebogruppe abwich. Mit bildgebenden Verfahren stellten die Forscher Veränderungen in der Konnektivität verschiedener Gehirnregionen fest.4

Insgesamt stehen die 20.000 humane Gene den 2-20 Millionen mikrobiellen Genen im menschlichen Körper gegenüber – und von den meisten kennen wir bis heute noch nicht die Aufgabe.5 Daraus schließt Meyer, die Forschung über die Mikrobiom-Darm-Hirn-Achse könne unsere Einstellung verändern, über physische und psychische Erkrankungen und ihre Therapie zu denken.

Probiotika beim Reizdarmsyndrom: Erfahrungsmedizin oder Evidenz?

Als Leiter des Mannheimer Magen-Darm-Zentrums sieht der Gastroenterologe Prof. Dr. med. Heiner Krammer sich regelmäßig mit Reizdarm-Patienten konfrontiert – und mit den Herausforderungen ihrer Diagnostik und Therapie. „Diese Patienten müssen wir abholen“, erklärt er. Klinisch äußert sich das Reizdarmsyndrom (RDS) in Beschwerden wie abdominellen Schmerzen, Obstipation, Diarrhoe und/oder Meteorismus, die länger als 3 Monate anhalten.6 In der multifaktoriellen Genese des RDS ist eine Dysbiose des Darmmikrobioms, die mit einem sogenannten „Leaky Gut“ einhergeht, zu einer der wichtigsten Hypothesen geworden.7

Wichtig für den Umgang mit diesen Patienten sei laut Prof. Krammer eine multimodale Therapie, die neben einer symptomatischen und psychischen Behandlung auch eine Ernährungsberatung sowie eine Modulation des Mikrobioms umfassen sollte: „Nur dieser multimodale Ansatz ermöglicht eine erfolgreiche Behandlung, sodass der Patient nicht zum ‚Ärzte-Hopper‘ wird und von einer Koloskopie zur anderen geht – er muss ankommen.“

Die deutsche S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom, die dieses Jahr in Neuauflage erscheinen wird, spricht sich bereits für eine Auswahl probiotischer Bakterienstämme aus. Klinische Studien zeigen, dass sich die verschiedenen Bakterienstämme unterschiedlich auf die Beschwerden auswirken. Daher erfolgt deren Auswahl nach prädominanter Symptomatik (Schmerzen, Obstipation, Diarrhoe oder Meteorismus).8 In seinem Vortrag gibt Prof. Krammer daher einen Überblick über die neueste Studienlage und die Wirkung der einzelnen Bakterienstämme auf die Reizdarm-Symptome. Der einzige Stamm, bei dem bislang ein positiver Effekt auf alle Leitsymptome des Reizdarmsyndroms  belegt wurde, ist Lactobacillus plantarum 299v (kurz: Lp299v®) – unter anderem in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie von Ducrotté et al. aus dem Jahr 2012: 214 RDS-Patienten erhielten über einen Zeitraum von 4 Wochen jeweils eine Kapsel mit Lp299v®. Im Ergebnis wirkte das Probiotikum sich signifikant auf alle Symptome des Reizdarmsyndroms aus: Blähungen (- 66,4 %), Bauchschmerzen (- 51,9 %), Stuhlgangfrequenz (- 42,6 %) und sogar das Gefühl der unvollständigen Entleerung (- 50,4 %).9 Somit ergibt sich hier ein Therapieansatz für alle Subtypen des Reizdarmsyndroms, erklärt Krammer.

Divertikelkrankheit: Phasengerechte Therapie neu gedacht

Darmdivertikel sind eine der häufigsten Beobachtungen in der Koloskopie. „Wenn wir das dem Patienten sagen, fühlt er sich primär krank“, erklärt PD Dr. med. Birgit Terjung, Chefärztin der Inneren Medizin in den GFO-Kliniken in Bonn. Dabei müsse er das gar nicht: 80 % der Divertikelträger bleiben asymptomatisch, und von den symptomatischen Verläufen sind 85 % unkompliziert.10 Diese Form der Erkrankung – die symptomatische unkomplizierte Divertikelkrankheit (kurz: SUD) – wird in der 2014 veröffentlichten S2k-Leitlinie als Typ 3a klassifiziert.11

SUD-Betroffene klagen häufig über Unterbauch- und Verdauungsbeschwerden und sind oberflächlich schwer von Reizdarm-Patienten abzugrenzen. Dazu zitiert Dr. Terjung eine Studie von 2015, in der sich etwa Unterschiede im Schmerzmuster zeigten: Während ein RDS oft mit kurzen Schmerzschüben einhergeht, persistieren die Schmerzen bei SUD häufig länger als 24 Stunden. Zudem kann bei einer SUD im Gegensatz zum RDS der fäkale Calprotectin-Wert erhöht sein.12

Pathogenetisch geht die SUD mit einer verringerten Darmmotilität, einer lokalen Ischämie und einer bakteriellen Dysbiose einher. So finden sich im Darm von SUD-Patienten weniger antiinflammatorische Bakterien wie Akkermansia bei einer erhöhten Anzahl von proinflammatorischen Stämmen.13 Entsprechend gehören – neben Mesalazin und Rifaximin – auch hier Probiotika zu den aktuell diskutierten Therapieansätzen. Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Studie an 210 SUD-Patienten zeigt, dass mit dem Probiotikum Lactobacillus casei DG® über einen Zeitraum von 12 Monaten die Anzahl an symptomatischen Rezidiven um 85 % gesenkt werden konnte – in Kombination mit Mesalazin sogar um 100 %.14

Clostridium difficile: Prävention statt Infektion

Nicht nur die Zahl der Infektionen mit dem Darmkeim C. difficile hat sich in den vergangenen Jahren alarmierend erhöht, sondern auch der Anteil an schweren und tödlichen Verläufen: „Es sterben durch diese Erkrankung jährlich genauso viele Menschen wie bei Verkehrsunfällen“, verdeutlicht Prof. Dr. Joachim Labenz, Direktor der Inneren Medizin am Diakonie Klinikum in Siegen. Dazu kommen eine hohe Rezidivrate und vermehrte Resistenzen von C. difficile gegen Antibiotika.15 Auch die ökonomische Relevanz sei nicht zu unterschätzen – so erhöhen sich gemäß DGVS die Fallkosten bei einer C. difficile-Infektion (CDI) im Krankenhaus um durchschnittlich 536 € und gehen mit einer finanziellen Unterdeckung von über 1.000 € einher, die sich bei Rezidiven leicht vervielfacht.16

Zur Prävention von CDI-Ausbrüchen ist laut Prof. Labenz ein Bündel an Maßnahmen wichtig, u.a. ein restriktiver Antibiotika-Einsatz, der Aufbau einer lokalen CDI-Surveillance und effektive Hygienemaßnahmen. Ein weiterer Baustein sei die Mikrobiom-Modulation: So zeigt eine Cochrane-Metaanalyse auf Basis von 31 randomisierten, kontrollierten Studien, dass sich mit Probiotika das Risiko einer CDI insgesamt von 4 % auf 1,5 % reduzieren lässt (- 60 %, NNT 42); bei Risikopatienten ist der Effekt sogar noch stärker (- 70 %, NNT 12). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass stationäre Patienten über potenzielle Vorteile einer Probiotika-Therapie aufgeklärt werden sollten.17

Wichtig ist für einen protektiven Effekt ist in jedem Fall, bei einer Antibiotika-Therapie so früh wie möglich – am besten an Tag 1 – parallel mit der Probiotika-Gabe zu beginnen.18 Wie effektiv das sein kann, zeigt eine randomisierte, kontrollierte Studie von Gao et al.: Die CDI-Inzidenz bei stationären Patienten unter einer Antibiotika-Therapie ließ sich um 95 % senken (NNT 4,4), wenn parallel ein Probiotikum mit einer Kombination aus 3 Bakterienstämmen verabreicht wurde (Lactobacillus acidophilus CL1285®, Lactobacillus casei LBC80R® und Lactobacillus rhamnosus CLR2®).19 In der Praxis bewährt hat sich dies in einer kanadischen Langzeitstudie über einen Zeitraum von 10 Jahren, in der sich die CDI-Inzidenz durch eine konsequente und frühzeitige Gabe dieses Probiotikums parallel zur Antibiose signifikant und nachhaltig verringern ließ.20 Zudem ergibt sich unter Berücksichtigung aller Faktoren für das Krankenhaus ein deutlicher ökonomischer Vorteil durch den Probiotika-Einsatz.21

Im Rahmen einer anschließenden Fragerunde betont Labenz, bei der Wahl der Probiotika sei es wichtig, auf deren individuelle randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Studien zu achten, die sich auch immer auf die jeweilige Indikation beziehen müssen.

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Über Microbiotica GmbH

MICROBIOTICA Mikrobiom Modulation – Evidenzbasiert

Mit Innovall® stehen mikrobiologische Präparate mit höchsten Qualitätsstandards zur Behandlung von Patienten mit Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa, symptomatischer unkomplizierter Divertikelkrankheit sowie zur Senkung des Risikos einer Clostridium difficile-Infektion zur Verfügung. Der Anspruch der Microbiotica GmbH: mikrobiologische Präparate, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit durch Placebo-kontrollierte Studien, publiziert in peer reviewed Journals, belegt ist. Präklinische Daten zu Überlebens-, Vermehrungs- und Kolonialisierungsfähigkeit sind Bestandteil der Dokumentation.

Spezifische Bakterienstämme für spezifische Indikationen

Bakterienstämme derselben Spezies sind genetisch unterschiedlich und haben deswegen unterschiedliche Eigenschaften. Der spezifische Stamm wird durch einen Code im Anhang der Spezies gekennzeichnet.

Das spezifische Herstellverfahren ist wesentlicher Bestandteil eines spezifischen mikrobiologischen Präparats. Wachstumsrate, Wachstumsbedingungen (Temperatur, Licht, Sauerstoff), verschiedene Kryoprotektiva und die Herstellanlage beeinflussen Genexpression und Metabolismus der Mikroorganismen. Somit werden die Eigenschaften eines mikrobiologischen Präparates durch den Herstellungsprozess bestimmt. Die Microbiotica GmbH stellt gleichbleibende Herstellverfahren der klinisch dokumentierten Bakterienstämme sicher.

Quellen

1. Meyer EA et al. Gut Microbes and the Brain: Paradigm Shift in Neuroscience. J Neurosci. 2014 Nov 12;34(46):15490–15496.
2. Klimovich AV et al. Rethinking the Role of the Nervous System: Lessons From the Hydra Holobiont. Bioessays. 2018 Sep;40(9):e1800060.
3. Yano JM et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015 Apr 9;161(2):264-76.
4. Tillisch K et al. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1394-401, 1401.e1-4.
5. How microbes could cure disease: Rob Knight at TED2014. TED Blog 2014 Mar 19.
6. Lacy BE et al. Rome Criteria and a Diagnostic Approach to Irritable Bowel Syndrome. J Clin Med. 2017 Nov;6(11):99.
7. Piche T. Tight junctions and IBS–the link between epithelial permeability, low-grade inflammation, and symptom generation? Neurogastroenterol Motil. 2014 Mar;26(3):296-302.
8. Layer P et al. S3-Leitlinie Reizdarmsyndrom: Definition, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Z Gastroenterol 2011;49:237–293.
9. Ducrotte P et al. Clinical trial: Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol. 2012 Aug 14; 18(30) 4012–4018.
10. Ambrosetti P, Chautems R, Soravia C, et al: Long-term outcome of mesocolic and pelvic diverticular abscesses of the left colon: a prospective study of 73 cases. Dis Colon Rectum 2005;48:787–791.
11. Leifeld L et al. 1S2k Leitlinie Divertikelkrankheit / Divertikulitis. AWMF-Registernummer 021/20.
12. Tursi A et al. Moderate to severe and prolonged left lower-abdominal pain is the best symptom characterizing symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon: a comparison with fecal calprotectin in clinical setting. J Clin Gastroenterol. 2015 Mar;49(3):218-21.
13. Barbara G et al. Gut microbiota, metabolome and immune signatures in patients with uncomplicated diverticular disease. Gut. 2017 Jul;66(7):1252-1261.
14. Tursi A et al. Randomised clinical trial: mesalazine and/or probiotics in maintaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease–a double-blind, randomised, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Oct;38(7):741-51.
15. Lübbert C et al. Clostridium-difficile-Infektion. Leitliniengerechte Diagnostik- und Behandlungsoptionen. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(43): 723-31.
16. Grube RF et al. Ökonomische Auswirkungen einer Clostridium-difficile-Enterokolitis in deutschen Krankenhäusern auf der Basis von DRG-Kostendaten. Z Gastroenterol 2015; 53: 391–39.
17. Goldenberg JZ et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile‐associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec 19;12.
18. Shen NT et al. Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regression Analysis. Gastroenterology. 2017 Jun;152(8):1889-1900.e9.
19. Gao XW et al. Dose-response efficacy of a proprietary probiotic formula of Lactobacillus acidophilus CL1285 and Lactobacillus casei LBC80R for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile-associated diarrhea prophylaxis in adult patients. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1636-41.
20. Maziade PJ et al. A Decade of Experience in Primary Prevention of Clostridium difficile Infection at a Community Hospital Using the Probiotic Combination Lactobacillus acidophilus CL1285, Lactobacillus casei LBC80R, and Lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+). Clin Infect Dis. 2015 May 15;60 Suppl 2:S144-7.
21. Kamdeu Fansi AA et al. Savings from the use of a probiotic formula in the prophylaxis of antibiotic-associated diarrhea. J Med Econ. 2012;15(1):53-60.

Quelle: Microbiotica, 04.05.2019 (tB)