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Antivirale Kombinationstherapie bei der HIV-Infektion

Antivirale Therapie mit Dolutegravir – ein neuer Maßstab in der HIV-Behandlung

München (13. Februar 2014) – Mit Tivicay® (Dolutegravir, ViiV Healthcare) ist jetzt ein neues Medikament zur antiviralen Kombinationstherapie bei der HIV-Infektion zugelassen. Der Integrase-Inhibitor zeigte in drei Studien im Vergleich zu drei gängigen, modernen antiretroviralen Substanzen eine statistisch überlegene Wirksamkeit. Er ist dabei gut verträglich, einfach anzu­wenden und besitzt eine hohe Resistenzbarriere. Damit hat Dolutegravir das Potenzial, die HIV-Therapie entscheidend zu verbessern und neue Maßstäbe zu setzen.

Dank hochaktiver antiretroviraler Medikamente erkranken HIV-infizierte Menschen heute immer seltener an AIDS. Ihre Lebenserwartung reicht allmählich an die von nicht-infizierten Menschen heran.(1) Allerdings sind die Therapieregime oft komplex und gehen mit Nebenwirkungen einher. So mussten z.B. in einer Kohorte von HIV-infizierten Patienten 12 % innerhalb von 18 Monaten die Therapie umstellen.(2) Gründe waren die Toxizität der Regime (49 %), die Komplexität (15 %), virologisches Nichtansprechen (8 %) oder Wechselwirkungen (4 %). Weitere Therapiedefizite ergaben sich durch die Entwicklung von Resistenzen gegenüber den bisher verfügbaren antiretro­viralen Medikamenten. Der Münchner HIV-Experte Dr. Hans Jäger fasst zusammen: „Trotz immenser Behandlungserfolge ist HIV nach wie vor eine ernst zu nehmende Erkrankung mit großen Heraus­forderungen.“ Es besteht immer noch ein dringender Verbesserungsbedarf in der Behandlung HIV-infizierter Menschen – ein Bedarf, den der neue Integrase-Hemmer Dolutegravir decken kann.

Tivicay® ist seit kurzem in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-Infektionen zugelassen. Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren erhalten eine Tablette mit 50 mg Wirkstoff pro Tag.( a,3) Grundlage der Zulassung waren vier klinische Phase-III-Studien mit insgesamt 2.543 Erwachsenen(4,5,6,7) sowie eine fünfte Studie mit Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren.(8) „Die Studienlage ist überzeugend“, kommentiert Prof. Jan van Lunzen, Hamburg, die Ergebnisse des umfangreichen Entwicklungsprogramms. Dolutegravir wurde mit dem Ziel entwickelt, die Therapie der HIV-Infektion nicht nur wirksamer, sondern auch einfacher und verträglicher zu machen. „Nach den bisherigen Ergebnissen ist dies gelungen“, so Dr. Ravi Walli, medizinischer Direktor von ViiV Healthcare.

Nicht-vorbehandelte Patienten: Überlegenheit gegenüber Atripla® und geboostertem Darunavir

Bei nicht-vorbehandelten Patienten zeigte Dolutegravir gegenüber den Vergleichsregimen statistisch überlegene oder vergleichbare Wirksamkeit. In der SINGLE-Studie (Phase III, randomisiert, plazebo-kontrolliert und doppelblind) wurde einmal täglich 50 mg Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin mit einmal täglich Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabin als Einzeltablette (Atripla®) verglichen.(4) Nach 48 Wochen war der Anteil der Patienten mit einer Virussuppression unter die Nachweisgrenze (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, primärer Endpunkt) im Dolutegravir-Arm signifikant höher als im Ver­gleichsarm (88 % vs. 81 %, p = 0,003). Der Vorteil war in erster Linie auf die geringere Inzidenz von nebenwirkungsbedingten Therapieabbrüchen im Dolutegravir-Arm zurückzuführen (2 % vs. 10 % unter Atripla®). Weiter erreichten Patienten unter Dolutegravir einen signifikant höheren medianen Anstieg der CD4+ T-Zellen gegenüber dem Behandlungsbeginn (267 vs. 208 Zellen/µl, p < 0,001).

In der offenen, randomisierten Phase IIIb/IV-Studie FLAMINGO war einmal täglich 50 mg Dolutegravir wirksamer als einmal täglich 800 mg Darunavir geboostert mit 100 mg Ritonavir.(9) Beide Wirkstoffe wurden entweder mit Abacavir/Lamivudin oder mit Tenofovir/Emtricitabin kom­biniert. Nach 48 Wochen war der Anteil der Patienten mit einer Virussuppression < 50 Kopien/ml (primärer Endpunkt) im Dolutegravir-Arm höher als im Vergleichsarm und zeigte einen signifikanten Vorteil zugunsten von Dolutegravir (90 % vs. 83 %, p = 0,03). Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren unter dem Dolutegravir-Regime seltener (2 % vs. 4 %).

In der SPRING-2-Studie (Phase III, randomisiert, plazebokontrolliert und doppelblind) wurde schließlich die Nichtunterlegenheit von einmal täglich 50 mg Dolutegravir gegenüber zweimal täglich 400 mg Raltegravir – jeweils in Kombination mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren – belegt.(6) Die Virussuppression unter 50 Kopien/ml (primärer Endpunkt) zu Woche 48 betrug im Dolutegravir-Arm 88 %, gegenüber 85 % im Raltegravir-Arm. Zum Ende der randomi­sierten Phase in Woche 96 wurde der Endpunkt bei 81 % bzw. 76 % der Patienten erreicht.(10) Das Verträglichkeitsprofil der beiden Regime war vergleichbar, die Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen betrug in beiden Armen 2 %.

Vorbehandelte Patienten: Wirksamkeit auch bei HI-Viren mit Resistenz gegenüber anderen Integrase-Inhibitoren

Auch bei vorbehandelten, nicht mit Integrase-Inhibitoren vortherapierten Patienten, die bei Einschluss eine Viruslast von mindestens 400 Kopien/ml aufwiesen, wurde die Viruslast durch Dolutegravir supprimiert. In der randomisierten und doppelblinden Phase-III-Studie SAILING waren 719 Patienten eingeschlossen, die auf eine Vortherapie nicht ausreichend angesprochen hatten, aber noch nie mit einem Integrase-Inhibitor behandelt worden waren.(5) Sie erhielten entweder einmal täglich 50 mg Dolutegravir oder zweimal täglich 400 mg Raltegravir, jeweils in Kombination mit einem optimierten Background-Regime. Nach 48 Wochen war der Anteil der Patienten mit einer Virussuppression im Dolutegravir-Arm höher als im Vergleichsarm (71 % vs. 64 %, primärer End­punkt, p = 0,03). 1 % der Patienten im Dolutegravir-Arm und 3 % der Patienten im Vergleichsarm setzten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

In der offenen Phase-III-Studie VIKING-3 (open-label, einarmig, multizentrisch) wurde Dolutegravir schließlich bei 183 Patienten geprüft, deren HI-Viren unter anderem gegen die Integrase-Inhibitoren Raltegravir und/oder Elvitegravir resistent waren (HIV-1 RNA ≥ 500 Kopien/ml, Screening oder dokumentierte historische Resistenz gegen Raltegravir und/oder Elvitegravir und Resistenz gegen ≥ 2 Klassen antiviraler Therapeutika außer Integrase-Inhibitoren).(7) Sie erhielten zu einer optimierten Background-Therapie zweimal täglich 50 mg Dolutegravir. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der HIV-1 RNA unter Dolutegravir 50 mg zweimal täglich vom Ausgangswert an Tag 8 sowie der Anteil an Patienten mit HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24. Er wurde von 69 % (126/183) der Patienten erreicht. Auch bei zweimal täglicher Gabe war Dolutegravir gut verträglich, bis Woche 48 (Interimsanalyse aus 114 Patienten) brachen 4 % der Patienten die Therapie aufgrund von Neben­wirkungen ab.

Hohe Resistenzbarriere

Zusätzlich zu den überlegenen Wirksamkeitsdaten zeigt Dolutegravir – anders als bisherige Integrase-Inhibitoren – eine hohe Resistenzbarriere. In den Studien mit nicht-vorbehandelten Patienten von bis zu 96 Wochen Dauer (SPRING-2) traten bislang keine neuen Therapie-assoziierten Resistenz­mutationen auf. Auch in der SAILING-Studie mit vorbehandelten, noch nicht mit Integrase-Inhibi­toren therapierten Patienten wurden unter Dolutegravir deutlich weniger virologisches Versagen (Dolutegravir 6 % vs. Raltegravir 12 %) sowie Integrase-Inhibitor-Resistenzmutationen (Dolutegravir 1 % vs. Raltegravir 5 %) nachgewiesen als unter der Vergleichstherapie mit Raltegravir. Die bislang unter Dolutegravir beobachteten Integrase-Inhibitor-Mutationen gingen nicht mit einer vermin­derten Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir einher. Generell trat keine komplette Kreuzresistenz gegenüber Raltegravir oder Elvitagravir auf, jedoch zeigte die VIKING-3-Studie, dass sich die Ansprechrate auf Dolutegravir mit zunehmender Anzahl von Integrase-Inhibitor-Mutationen (speziell einer Q148 in Kombination mit mindestens zwei anderen Integrase-Inhibitor-Mutationen) vermindert.

Gute Verträglichkeit und einfache Handhabung

„Die Substanz Dolutegravir ist nicht nur bezüglich der Wirksamkeit überzeugend, sondern auch hin­sichtlich der Daten zu Verträglichkeit und Sicherheit“, wie Prof. Jan van Lunzen, Hamburg unter­streicht. In den klinischen Studien(1-4) lagen die Abbruchraten konsistent niedrig zwischen 1 % und 3 %. Die häufigsten unter Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen (vorwiegend mit niedrigem Schweregrad) waren Übelkeit (15 %), Diarrhoe (16 %) und Kopfschmerzen (14 %). Die schwerste Nebenwirkung bei einem Patienten beinhaltete eine Hypersensitivitätsreaktion und schwere Leber-Effekte. Dolutegravir weist ein geringes Interaktionsrisiko mit anderen häufig ver­wendeten Medikamenten auf und vereinfacht so die Therapiemodalitäten. Die Dosierung ist 50 mg einmal täglich und erfolgt unabhängig von den Mahlzeiten.(b) Zudem muss Tivicay® nicht geboostert werden.

„Mit den dargestellten Eigenschaften kann Dolutegravir die lebenslange Therapie HIV-infizierter Menschen noch einfacher und verträglicher machen“, resümiert der Geschäftsführer von ViiV Healthcare Deutschland, Johannes Inama-Sternegg. „Somit öffnet die Zulassung von Tivicay® den Weg in Richtung neuer Perspektiven und Therapiekombinationen für HIV-infizierte Menschen in Europa und setzt damit neue Maßstäbe in der HIV-Therapie.“

Über ViiV Healthcare

ViiV Healthcare ist ein global agierendes, auf HIV spezialisiertes Unternehmen, das 2009 von GlaxoSmithKline (GSK) und Pfizer (PFE) ins Leben gerufen wurde und sich der Aufgabe widmet, Fortschritte auf dem Gebiet der Therapie und Versorgung für HIV-infizierte Menschen zu erzielen. 2012 kam Shionogi als zehnprozentiger Anteilhaber hinzu. Das Ziel von ViiV ist es, sich stärker im Bereich HIV/AIDS zu engagieren, als es ein anderes Unternehmen je getan hat, und neue Ansätze zu finden, um hochwirksame und innovative HIV-Therapien zu entwickeln, wie auch betroffene Communities zu unterstützen.

• Für weitere Informationen zu Firma, Management, Portfolio, Pipeline und Engagement besuchen Sie bitte www.viivhealthcare.com

Anmerkungen

• a) Bei Patienten mit nachgewiesener oder klinisch vermuteter Resistenz auf Integrase-Inhibitoren ist die empfohlene Dosierung eine 50 mg-Tablette zweimal täglich. In diesem Fall sollte Tivicay® zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen (insbesondere bei Patienten mit HIV mit einer Q148 Mutation).
• b) Bei Patienten mit nachgewiesener oder klinisch vermuteter Resistenz auf Integrase-Inhibitoren ist die empfohlene Dosierung eine 50 mg-Tablette zweimal täglich. In diesem Fall sollte Tivicay® zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen (insbesondere bei Patienten mit HIV mit einer Q148 Mutation).

Quellen

1. Fantauzzi A et al. HIV/AIDS – Research and Palliative Care 2013: 529-40, http://dx.doi.org/10.2147/HIV.S27765.
2. Boyle A et al. Journal of the International AIDS Society 2012, 15 (Suppl 4): 18121, http://dx.doi.org/10.7448/IAS.15.6.18121.
3. Fachinformation Tivicay®, Stand Januar 2014
4. Walmsley S, Antela A, Clumeck N et al. Dolutegravir plus abacavir/lamivudine for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013; 369: 1807-18.
5. Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-experienced, integrase-inhibitor- naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double-blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013; 382(9893): 700-708.
6. Raffi F, Rachlis A, Stellbrink H-J et al. Once-daily dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013; 381(9868): 735-743.
7. Eron JJ, Clotet B, Durant J et al. Safety and efficacy of dolutegravir in treatment-experienced subjects with raltegravir- resistant HIV type 1 infection: 24-week results of the VIKING study. J Infect Dis. 2013; 207(5): 740-748.
8. Hazra R, Viani R, Acosta E et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) in HIV-1- positive adolescents: preliminary analysis from IMPAACT P1093. 19th International AIDS Conference (IAC), 2013. Abstract TUAB0203.
9. Clotet B et al. Once-daily Dolutegravir versus Darunavir/Ritonavir in Antiretroviral Naive Subjects: 48 Week Subgroup Analyses from FLAMINGO. European AIDS Clinical Society (EACS), Brussels, 17 October 2013.
10. Raffi F, Jaeger H, Quiros-Roldan E, Albrecht H, Belonosova E, Gatell JM, Baril J-G, Domingo P, Brennan C, Almond S, Min S, for the SPRING-2 Study Group. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2013; 13(11): 927-935.

Quelle: Neue Maßstäbe setzen – Tivicay® stellt sich vor. Eine Presseveranstaltung der ViiV Healthcare, 13.02.2014 (tB) Thomas Backe