Bedeutsame Innovation für die Therapie der Hämophilie A durch ELOCTA®. Für Patienten mit Hämophilie A gibt es seit 20 Jahren endlich eine Innovation in ihrer Therapie: Mit Elocta (rFVIIIFc) steht jetzt erstmals ein Faktor VIII Präparat in Europa mit verlängerter Halbwertszeit zur Verfügung. Efmoroctocog alfa ist ein humanes, rekombinantes Faktor-VIII-Fc-Fusionsprotein, mit dem Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit weniger Injektionen auskommen können. Gleichzeitig verbesserte sich innerhalb der Zulassungsstudien die annualisierte Blutungsrate. Auf dem 60. jährlichen Treffen der Society of Thrombosis and Haemostasis Research in Münster befassten sich gleich zwei Symposien mit dem neuen Medikament.Bedeutsame Innovation für die Therapie der Hämophilie A durch ELOCTA®

 

Münster (19. Februar 2016) –  Für Patienten mit Hämophilie A gibt es seit 20 Jahren endlich eine Innovation in ihrer Therapie: Mit Elocta (rFVIIIFc) steht jetzt erstmals ein Faktor VIII Präparat in Europa mit verlängerter Halbwertszeit zur Verfügung. Efmoroctocog alfa ist ein humanes, rekombinantes Faktor-VIII-Fc-Fusionsprotein, mit dem Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit weniger Injektionen auskommen können. Gleichzeitig verbesserte sich innerhalb der Zulassungsstudien die annualisierte Blutungsrate. Auf dem 60. jährlichen Treffen der Society of Thrombosis and Haemostasis Research in Münster befassten sich gleich zwei Symposien mit dem neuen Medikament.

 

 

Prof. J. Oldenburg – Haemophilia treatment – Tomorrow starts today

Die Zukunft beginnt heute

„Die Zukunft der Hämophilie-A-Behandlung beginnt heute“. Mit diesen Worten unterstrich Prof. Johannes Oldenburg vom Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Universität Bonn als Vorsitzender des ersten Symposiums die Bedeutung der auf 19 Stunden verlängerten Halbwertszeit von Elocta (rFVIIIFc). Denn die Hämophilie A ist eine lebenslang bestehende, chronische Erkrankung, die bei ungenügender Behandlung zu Schmerzen, irreversiblen Gelenkschäden oder lebensbedrohenden Blutungen führen kann. Gerade die Gelenkschäden können zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität führen. Deren Erhalt ist ein wichtiges Behandlungsziel. „Die Therapie soll den Patienten die Teilhabe am normalen Leben ermöglichen“, sagte Oldenburg. Dass dieses bislang mit den konventionellen Faktor Präparaten nicht optimal gelingt, konnte in einer über 30 Jahre laufenden prospektiven Untersuchung aufgezeigt werden (1). Denn trotz scheinbar optimaler prophylaktischer Therapie wiesen die Patienten im frühen bis mittleren Alter schon manifeste Gelenkschädigungen auf, die sich der klinischen Diagnostik offenbar entzogen hatten. Nach zehn Jahren waren Veränderungen der Fußgelenke, nach 15 Jahren an den Knien und nach 20 Jahren an den Ellenbogen beobachtet worden.

 

 

Dr. Dr. C. Königs – The immunology of rFVIIIFc – Opportunities of a new molecule

Faktor-VIII-spezifische Antikörper

Dr. Dr. Christoph Königs von der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Frankfurt beschäftigte sich in seinem Vortrag mit immunologischen Fragen im Zusammenhang mit FVIII. Die Bildung von Hemmkörpern ist die schwerwiegendste Komplikation der Hämophilie-A-Behandlung. Inhibitorische FVIII-Antikörper beeinflussen die Pharmakokinetik des Präparates. Zusätzlich wurden auch nicht neutralisierende Antikörper gegen Faktor VIII gefunden, die Bethesda negativ sind. Es ist jedoch nicht eindeutig, ob sie die Pharmakokinetik beeinflussen. Bei den Teilnehmern der A-LONG- und Kids-A-LONG-Studien (n = 233) fanden sich bei 18 Personen Antikörper gegen rFVIII, davon zu Beginn bei 12 und dann im Laufe der Studien bei 6. Die Zahl der betroffenen Patienten nahm im Verlauf der Studien ab. Inhibitorische Antikörper wurden nicht gefunden (2, 3).
Dr. Königs berichtete auch von ersten Versuchen, eine Immuntoleranztherapie mit Elocta (rFVIIIFc) durchzuführen. Die drei Patienten mit hochtitrigen Inhibitoren waren unter 100-200 IE rFVIIIFc 3x/Woche bzw. jeden zweiten Tag nach 4 – 12 Wochen immuntolerant geworden. Hier sollen weitere Studien die Erkenntnisse vertiefen.

 

 

PD Dr. F. Langer – A-LONG: pivotal study of Elocta (rFVIIIFc) in severe adult and adolescent hemophilia A patients

Studien belegen Effektivität und Sicherheit von rFVIIIFc

Elocta ist ein vollständig rekombinantes Fusionsprotein (rFVIIIFc) aus einer humanen Zelllinie ohne Zusatz von Proteinen menschlichen oder tierischen Ursprungs. Die EU-Zulassung basierte auf den Ergebnissen zweier pivotaler Phase 3-Studien. In der A-LONG-Studie konnten Wirksamkeit, Sicherheit und die Pharmakokinetik des Elocta (rFVIIIFc) an zuvor behandelten männlichen Hämophilie-A-Patienten älter als 12 Jahre gezeigt werden (2). PD Dr. Florian Langer vom UKE Hamburg stellte die Ergebnisse vor. 165 Patienten nahmen teil, davon wurden in der ersten Gruppe 118 mit einer individualisierten Prophylaxe behandelt, 24 erhielten in Arm 2 eine Injektion pro Woche und 23 in Arm 3 eine bedarfsadaptierte Therapie. Primäre Endpunkte waren der Vergleich der annualisierten Blutungsrate (ABR, annualised bleeding rate) zwischen Arm 1 und 3, die Messung der Elocta (rFVIIIFc)-Aktivität nach pharmakokinetischen Parametern sowie in einer Subgruppe von Arm 1 der pharmakokinetische Vergleich mit einem konventionellen FVIII-Produkt (ADVATE®). Sekundäre Endpunkte waren der Vergleich der ABR von Arm 2 und 3 sowie die Zahl der Injektionen und die Dosis pro Injektion, die benötigt wurden um eine Blutungsepisode zu stoppen.


Die Halbwertszeit von Elocta (rFVIIIFc) wurde mit 19 Stunden gemessen, im Vergleich zu 12 Stunden von herkömmlichem rFVIII (ADVATE). Die ABR in Arm 1 betrug 1,6 bei einer Dosierung von 25 bis 65 IU/Kg alle drei bis fünf Tage. Innerhalb von sechs Monaten erreichten ca. 30 % der Patienten der Gruppe 1 ein Dosierungsintervall von fünf Tagen oder länger. Die mediane wöchentliche Dosis betrug 77,70 IE/Kg. 53 Patienten (45,3 %) erlitten im Studienzeitraum keine Blutung.


In Arm 2 wurden einmal wöchentlich 65 IE/Kg gespritzt, darunter betrug die ABR 3,6. Hier waren vier von 23 Patienten (17,4 %) völlig blutungsfrei.


Blutungsepisoden konnten in 87,3 % der Fälle mit einer Injektion kontrolliert werden, 10,4 % benötigten zwei Injektionen bei einer medianen Dosis von 27,35 IE/Kg pro Injektion. Kein Patient entwickelte Hemmkörper. Die Verträglichkeit war sehr gut.


Die Studiendaten zeigen, dass Patienten unter einer Prophylaxe mit halbwertszeitverlängertem rFVIIIFc (Elocta) ihre Injektionsfrequenz im Vergleich zu ihrer vorherigen FVIII-Therapie reduzieren und gleichzeitig niedrige Blutungsraten aufweisen können. Eine niedrige Injektionsfrequenz könnte möglicherweise die Adhärenz steigern und so potentiell das Resultat der Therapie verbessern.

 

 

PD Dr. C. Bidlingmaier – Kids A-LONG: prospects for safer kids

Gute Wirksamkeit auch bei Kindern

PD Dr. Christoph Bindlingmaier vom Klinikum der Universität München stellte die Ergebnisse der Kids A-LONG-Studie vor (3). An der offenen, multizentrischen Studie hatten 71 Kinder unter 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A (FVIII < 1 % oder einem Genotyp, der mit schwerem Verlauf assoziiert ist) teilgenommen. Alle Kinder waren bereits zuvor mit rekombinanten oder plasmatischen FVIII-Produkten behandelt worden und waren nach über 50 Expositionstagen (exposure days – EDs) bei Studienbeginn Hemmkörper-frei. Auch bei den Kindern erwies sich Elocta (rFVIIIFc) als gut wirksam. 46,4 % der Kinder hatten während der Studie keine Blutungen, die mediane ABR lag bei 1,96. In 93 % der Fälle waren die Blutungsepisoden mit 1 – 2 Dosierungen zu behandeln. Die Verträglichkeit war gut und es entwickelten sich keine Hemmkörper. Die Halbwertszeit von Elocta (rFVIIIFc) war mit 12,67 h bei Kindern < 6 Jahren und 14,88 h bei Kindern von 6- < 12 Jahren um das 1,5-fache gegenüber konventionellem FVIII verlängert.


In der Vortherapie mit herkömmlichem Faktor VIII hatten 74,6 % der Kinder ein Dosierungsintervall von dreimal wöchentlich oder alle 2 Tage. Unter der Therapie mit Elocta betrug das mediane Dosierungsintervall 3,5 Tage, die mediane wöchentliche Dosis 88 IE/Kg. Die Reduzierung der Injektionsfrequenz ist insbesondere bei Kindern ein großer Fortschritt in der Therapie der schweren Hämophilie A und könnte zu einer Verbesserung der Adhärenz und somit auch der Prophylaxetherapie führen.

 

 

PD Dr. W. Miesbach – Quo Vadis haemophiliA? New factor – New ways

Quo vadis Hämophilie A? Neue Faktoren – neue Wege.

Schon ein einmaliges Auftreten einer spontanen Blutung bei Patienten mit einer schweren Hämophilie A kann zu schwerwiegenden Gelenkschädigungen führen. Daher ist eine lebenslange Substitutionstherapie mit Faktor VIII notwendig. Je höher der Faktor VIII Spiegel ist, desto weniger Blutungen treten auf, so PD Dr. med. Wolfgang Miesbach vom Hämophiliezentrum Frankfurt.


Elocta ist ein neues Faktor VIII-Präparat, das seit November 2015 in Europa zugelassen ist. Hier ist Faktor VIII an den Fc-Teil von Immunglobulin G fusioniert. Durch die Fc-Technologie durchläuft Elocta einen natürlichen Recyclingweg, der zu einer 50 %igen Halbwertszeitverlängerung führt. Die Technologie zur Halbwertszeitverlängerung ist seit ca. 20 Jahren bekannt und wird auch erfolgreich bei anderen Medikamenten angewendet (z.B. Enbrel® zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis; FDA-/EMA- Zulassung 1998/2000). Für die Zulassung von Elocta wurde ein großes Studienprogramm in Erwachsenen, Heranwachsenden und Kindern durchgeführt. In der A-LONG Studie mit Patienten ab 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A wurden keine Hemmkörper beobachtet. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass von dem Fc-Teil keine Immunogenität ausgeht.


Im Vergleich mit ADVATE® konnte Elocta eine 1,5 fache Halbwertszeitverlängerung zeigen. Im Durchschnitt dauerte es 4,9 Tage bis zu einem Talspiegel von 1% verglichen mit 3,3 Tagen bei ADVATE.


Die überwiegende Mehrheit der Patienten hatte vorher 3 Injektionen in der Woche. 98,8 % konnten ihre wöchentliche Injektionsfrequenz mit Elocta verringern. Bei fast der Hälfte der Patienten in der individualisierten Prophylaxe traten in der Studie keine Blutungen auf.


In der Kids A-LONG Studie bei Kindern unter 12 Jahren konnte ebenfalls eine 1,5-fache Halbwertszeitverlängerung im Vergleich zur Vortherapie gezeigt werden.


In der Extensionsstudie ASPIRE wurden ebenfalls keine Hemmkörper beobachtet. Die annualisierte Blutungsrate konnte weiter gesenkt werden. Die meisten Patienten behielten aus den Phase 3-Studien ihre Injektionsintervalle oder konnten diese verlängern. Nur wenige mussten die Injektionsintervalle verkürzen. Ein ähnliches Bild zeigte sich beim wöchentlichen Faktorverbrauch. Hier blieben die meisten Patienten auf ihrem ursprünglichen Wochenverbrauch aus den Phase 3-Studien oder konnten diesen verringern. Nur wenige Patienten mussten den wöchentlichen Faktorverbrauch erhöhen.(4) Durch die Individualisierung der Therapie kann jeder Patient eine maßgeschneiderte Prophylaxe erhalten.

 

 

Dr. S. von Mackensen – Haemophilia patients expectations towards future treatment with new long-acting products

Erwartungen von Patienten mit Hämophilie an ein neues langwirkames Produkt

In dem Gemeinschaftsprojekt zwischen der Deutschen Hämophiliegesellschaft (DHG), Patienten und Behandlern ging es um den Status Quo der Hämophilietherapie und möglichen Erwartungen an neue Faktorpräparate mit verlängerter Halbwertszeit.


Die wichtigste Erwartung von Patienten mit Hämophilie A und auch von Eltern von Hämophilie-Kindern an ein neues Medikament ist, weniger häufig spritzen zu müssen. Dies berichtete Dr. Silvia von Mackensen vom Institut für Medizinische Psychologie am Universitätsklinikum Eppendorf. Gemeinsam mit der DHG hatte sie mit einem Fragebogen 697 Hämophiliepatienten oder deren Angehörige befragt. Es zeigte sich, dass 64 % der Befragten bereit wären, zu einem neuen Produkt zu wechseln, wenn es eine verlängerte Halbwertszeit hätte, mehr Sicherheit auf Reisen und dieselbe Produktsicherheit wie das bisherige Präparat böte. Bei den Eltern der erkrankten Kinder würden nur 44 % wechseln; sie benötigten noch weitere Informationen über Halbwertszeit, mögliche Nebenwirkungen, Effektivität und Versorgungssicherheit des neuen Produkts.

 

 

Dr. R. Klamroth – Possible use of Elocta (rFVIIIFc) in different patient types

Mögliche Verwendung von Elocta (rFVIIIFc) bei verschiedenen Patiententypen

Ziel einer Therapie ist es das Leben der Patienten zu verbessern und Blutungen und somit Langzeitschäden zu verhindern. Die Prophylaxe ist für Patienten mit Hämophilie A dabei „State of the Art“, so Dr. Robert Klamroth vom Vivantes Klinikum im Friedrichshain. Die Therapie richtet sich dabei nach den individuellen Bedürfnissen der Patienten. Das Risiko einer Blutung wir u. a. bestimmt durch Alter, Lebensstil, Gelenkstatus und Faktor VIII Level.


Über die neuen halbwertszeitverlängerten Produkte ist eine verbesserte individualisierte Therapie möglich. Mit Elocta ist jetzt erstmals in Europa ein Produkt mit Halbwertszeitverlängerung verfügbar. Die Behandlung muss an die Bedürfnisse des Patienten angepasst werden. Elocta ist zugelassen für Patienten jeden Alters.


Mit Hilfe eines sogenannten Educational Tools kann dem Arzt ein Hilfsmittel an die Hand gegeben werden, um die Pharmakokinetik von ADVATE und Elocta zu vergleichen. Hier bekommt er erste Hinweise, wie eine individualisierte Therapie mit Elocta aussehen kann.

 

 

Dr. R. Liesner – Long-term experience with Elocta (rFVIIIFc) in the treatment of young patients with severe hemophilia A

Langzeiterfahrung mit Elocta (rFVIIIFc) bei der Behandlung von jungen Patienten mit schwerer Hämophilie A

In der Kids A-LONG Studie konnte eine durchschnittliche Halbwertszeitverlängerung um den Faktor 1,63 bzw. 1,51 bei Kindern unter 6 Jahren, bzw. bei Kindern von 6 bis < 12 Jahren gezeigt werden. 46,4 % der Kinder hatten in der Studie keine Blutungen. Das mittlere Dosisintervall betrug 3,5 Tage mit einem medianen wöchentlichen Verbrauch von 88,11 I.E./kg.


Dr. R. Liesner vom Great Ormond Street Hospital for Children in London präsentierte erste Daten von fünf Kindern, die mit dem halbwertszeitverlängerten Faktor VIII Präparat Elocta innerhalb des Studienprogramms und nun weiter in der täglichen Praxis behandelt wurden und werden. Gründe für die Bereitschaft der Umstellung auf ein neues Medikament waren die Injektionsreduktion sowie z.T. ein schlechter Venenzugang. Das Alter der 5 Jungen lag zwischen 5 und 9 Jahren. Alle Patienten sind sportlich aktiv und spielen u. a. Basketball, Tennis, Fußball, Cricket oder schwimmen. Alle Patienten erhalten Elocta zweimal wöchentlich. Die Zufriedenheit der Patienten ist gut.

 


Literaturverweise
 

  1. Oldenburg, J. Blood, 26 March 2015, Volume 125, Number 13
  2. Mahlangu et al., Blood; 2014
  3. Young, G. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis 2015, 13: 967-977
  4. Nolan et al., Haemophilia 2015

 

Abb.: v.l.n.r. Dr. F. Langer, Dr. C. Bidlingmaier, Dr. Dr. C. Königs, Prof. J. Oldenburg. Photo und Copyright: SOBI

 

Abb.: v.l.n.r. Dr. F. Langer, Dr. C. Bidlingmaier, Dr. Dr. C. Königs, Prof. J. Oldenburg

 

 


Quelle: Swedish Orphan Biovitrum AB (Sobi), 19.02.2016 (tB).

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