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Daratumumab (Darzalex®) von Janssen

Darzalex® erhält Zulassungserweiterung als Kombinationstherapie ab der Zweitlinien-Behandlung beim Multiplen Myelom

Neuss (28. April 2017) – Die Europäische Kommission hat den vollhumanen monoklonalen CD38- Antikörper Daratumumab (Darzalex®) von Janssen am 28. April 2017 als Kombinationstherapie zugelassen. Die Zulassungserweiterung bezieht sich auf den Einsatz von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder in Kombination mit Velcade® und Dexamethason für die Behandlung erwachsener Patienten mit Multiplem Myelom, die bereits mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben.

Grundlage für die Zulassungserweiterung waren die randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studien MMY3003 (POLLUX)1 und MMY3004 (CASTOR)2, in denen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason (DRd; POLLUX) beziehungsweise in Kombination mit Bortezomib/Dexamethason (DVd; CASTOR) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Rd oder Vd untersucht wurde. Primärer Endpunkt war in beiden Studien das progressionsfreie Überleben (PFS).1,2

In der Studie MMY3003 (POLLUX; DRd) wurden 569 Patienten mit Multiplem Myelom, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, randomisiert. Davon erhielten 286 der Patienten Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason. Im Kontrollarm erhielten 283 Patienten Lenalidomid und Dexamethason allein (Rd).1 In der MMY3004-Studie (CASTOR) wurden 498 Patienten mit Multiplem Myelom randomisiert, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben. Die Teilnehmer bekamen entweder Daratumumab in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (DVd; n=251) oder Bortezomib und Dexamethason allein (Vd; n=247).

Überzeugende Wirksamkeit als Kombinationstherapie

Nach einem medianen Follow-Up von 17,3 Monaten erreichten in der POLLUX-Studie Patienten unter DRd mit 76% eine signifikant höhere 18-Monats-PFS-Rate im Vergleich zu Rd (49%; p<0,0001).3 Unter DRd traten demnach signifikant weniger Fälle von Progression oder Tod auf (HR=0,37; 95%-KI: 0,28-0,50; p<0,0001).3 Auch das Gesamtansprechen (ORR) war unter DRd signifikant höher im Vergleich zu Rd allein (93% vs. 76%; p<0,0001).3 Unter Daratumumab konnte zudem eine Verdopplung des kompletten Ansprechens (CR; 23% vs. 12%; sCR=23% vs. 8%; p<0,0001) und ein vier Mal höherer Anteil MRD-negativer Patienten verglichen mit der Kontrollgruppe beobachtet werden (24,8% vs. 5,7%; p<0,0001).3

Auch Patienten der CASTOR-Studie profitierten von der Kombination aus Daratumumab mit Vd.4 Nach einem medianen Follow-Up von 13 Monaten wurde das PFS unter DVd nicht erreicht, Patienten der Kontrollgruppe (Vd) erreichten ein PFS von 7,1 Monaten.4 Des Weiteren konnte das Risiko für einen Progress oder Tod signifikant um 67% reduziert werden (HR=0,33; 95%-KI: 0,26-043; p<0,0001).4 Auch die ORR war unter DVd signifikant höher im Vergleich zu Vd allein (84% vs. 63%; p<0,0001).4 Unter Daratumumab konnte zudem eine Verdopplung der CR im Vergleich zu Vd beobachtet werden (19% vs. 8%; sCR=7% vs. 2%; p<0,0001).4 Darüber hinaus waren in der Studie vier Mal mehr Patienten MRD-negativ verglichen mit Patienten der Kontrollgruppe (10,4% vs. 2,4%; p<0,01).4

Gut verträgliche Kombinationstherapie beim Multiplen Myelom

Das Sicherheitsprofil von Daratumumab war auch in Kombination mit Rd und Vd konsistent zu dem, was unter den Einzelsubstanzen beobachtet wurde.1,2 Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Grad 3/4, die unter DRd im Vergleich zu Rd auftraten (jeweils ≥10%), waren Neutropenie (51,9% vs. 37%), Thrombozytopenie (12,7% vs. 13,5%) und Anämie (12,4% vs. 19,6%).1 Die häufigsten unerwünschten Ereignisse von Grad 3/4, die unter DVd im Vergleich zu Vd auftraten (≥10% im DVd- Arm), waren Thrombozytopenie (45,3% vs. 32,9%), Anämie (14,4% vs. 16,0%) sowie Neutropenie (12,8% vs. 4,2%).2 Unter der Therapie mit Daratumumab brachen 6,7% (DRd vs. Rd=8,2%) bzw. 9% (DVd vs. Vd=9%) die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.1,4 Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) traten unter DRd bei 47,7% und unter DVd bei 45,3% der Patienten auf. Diese waren meist von Grad 1/2 und traten vorwiegend während der ersten Infusion auf.1,2

Daratumumab wurde bereits im Mai 2016 als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom, die bereits eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und einem Immunmodulator erhalten haben und die während der letzten Therapie einen Krankheitsprogress zeigten, zugelassen. Jetzt hat der CD38-Antikörper auch die Zulassung in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (DRd) oder mit Bortezomib und Dexamethason (DVd) zur Behandlung vorbehandelter, erwachsener Patienten mit Multiplem Myelom erhalten.5

„Die Zulassung von Daratumumab als Kombinationstherapie stellt einen sehr wichtigen Meilenstein in der Therapie des Multiplen Myeloms dar“, so Prof. Dr. Christof Scheid, Uniklinikum Köln. „Wir haben im letzten Jahr mit großem Interesse die Präsentation der CASTOR- und POLLUX-Studie verfolgt und es ist sehr wichtig für uns, dass wir diese hervorragenden Wirksamkeitsdaten jetzt in die Praxis umsetzen können.“

Mit Daratumumab von Janssen handelt es sich um den ersten zugelassenen CD38- Antikörper zur Therapie des Multiplen Myeloms. CD38 ist ein Molekül, das auf der Oberfläche von Myelomzellen über das gesamte Krankheitsspektrum hinweg überexprimiert wird.6,7 Daratumumab bindet an CD38-exprimierende Zellen und induziert durch direkte und indirekte Mechanismen den Tumorzelltod.8

Über Janssen

Als Pharmasparte des Gesundheitskonzerns Johnson & Johnson entwickeln wir im Schulterschluss mit Partnern vor Ort und weltweit innovative Medikamente und ganzheitliche therapiebegleitende Behandlungskonzepte. Schwerpunkte unserer Arbeit sind Onkologie, Immunologie, Psychiatrie und Infektiologie. Damit wollen wir erreichen, was für Patienten wirklich zählt: alltägliche und besondere Momente so zu erleben, wie es vor der Diagnose selbstverständlich war. Weltweit sind über 40.000 Mitarbeiter für Janssen tätig; in Deutschland beschäftigt die Janssen-Cilag GmbH, Neuss, rund 800 Mitarbeiter.

• Mehr Informationen unter: www.janssen.com/Germany

Literaturverweise

• 1 Dimopoulos MA et al., N Engl J Med 2016;375(14):1319-1331
• 2 Palumbo MD et al., N Engl J Med 2016;375(8):754-766
• 3 Usmani S et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
• 4 Mateos MV, et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
• 5 Aktuelle Darzalex®-Fachinformation
• 6 Fedele G et al., Mediators Inflamm. 2013, 2013:564687
• 7 Lin P et al., Am J Clin Pathol. 2004, 121(4):482-488
• 8 De Weers M et al., J Immunol. 2011; 186(3):1840-1848

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Grafiken zur Therapie des Multiplen Myeloms mit Daratumumab (Darzalex®)

Abb.1: DRd vs. Rd: Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)

Abbildung erstellt nach 1.

Nach einem medianen Follow-Up von 17,3 Monaten erreichten in der POLLUX-Studie Patienten unter DRd mit 76% eine signifikant höhere 18-Monats-PFS-Rate im Vergleich zu Rd (49 %; p<0,0001). Die Hazard Ratio für progressionsfreies Überleben (PFS) betrug unter DRd 0,37 (95 % CI: 0,28-0,50; p<0,0001) vs. Rd.

Quelle: 1. Usmani S et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
© Janssen-Cilag GmbH

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Abb. 2: DRd vs. Rd: Gesamtansprechen (ORR)

Abbildung erstellt nach 1.

Nach einem medianen Follow-Up von 17,3 Monaten ließ sich unter DRd vs. Rd eine signifikant höhere Gesamtansprechrate (DRd: 93 % vs. Rd: 76 %; p<0,0001) feststellen.

Quelle: 1. Usmani S et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
© Janssen-Cilag GmbH

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Abb. 3: DRd vs. Rd: MRD-Negativität

Abbildung erstellt nach 1.

Fast jeder vierte Patient war verglichen mit dem Kontrollarm MRD-negativ (DRd: 24,8 % vs. 5,7 % bei Rd, p<0,0001).

Quelle: 1. Usmani S et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
© Janssen-Cilag GmbH

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Abb.4: DVd vs. Vd: Medianes progressionsfreies Überleben (PFS)

Abbildung erstellt nach 1.

Unter DVd betrug die Hazard Ratio für progressionsfreies Überleben (PFS) 0,33 (95% CI: 0,26-0,43; p<0,0001) vs. Vd. Nach einem medianen Follow-Up von 13 Monaten wurde das mediane PFS für DVd noch nicht erreicht vs. 7,1 Monate unter Vd.

Quelle: 1. Mateos MV, et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
© Janssen-Cilag GmbH

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Abb. 5: DVd vs. Vd: Gesamtansprechen (ORR)

Abbildung erstellt nach 1.

Nach einem medianen Follow-Up von 13 Monaten ließ sich unter DVd vs. Vd eine signifikant höhere Gesamtansprechrate (DVd: 84 % vs. Vd: 63 %; p<0,0001) feststellen.

Quelle: 1. Mateos MV, et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
© Janssen-Cilag GmbH

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Abb. 6: DVd vs. Vd: MRD-Negativität

Abbildung erstellt nach 1.

Es erreichten viermal mehr Patienten unter DVd vs. Vd eine MRD-Negativität (DVd: 10,4 % vs. 2,4 % bei Vd, p<0,01).

Quelle: 1. Mateos MV, et al., oral presentation, ASH 2016, San Diego, CA, USA
© Janssen-Cilag GmbH

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Abb. 7: Monotherapie: Medianes Gesamtüberleben

* Kein vordefinierter Endpunkt der Studien GEN501 und SIRIUS.
Abbildung erstellt nach 1.

In der kombinierten Analyse der Studien GEN501 und SIRIUS (n=148) betrug das mediane Gesamtüberleben (OS; in den beiden Studien jeweils sekundärer Endpunkt) 20,1 Monate nach einem medianen Follow-Up von 20,7 Monaten (95 % CI, 16,6–NE).

Quelle: 1. Usmani S, et al. Blood 2016; Published online before print May 23, 2016, doi: 10.1182/blood-2016-03-705210
© Janssen-Cilag GmbH

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Abb. 8: Monotherapie: Ansprechrate

Abbildung erstellt aus 1.

Die Gesamtansprechrate (ORR), sekundärer Wirksamkeitsendpunkt der Phase I/II-Studie GEN501 und primärer Endpunkt der Phase II-Studie SIRIUS, lag in der gepoolten Analyse beider Studien bei 31,1 %, wobei 8,8 % der Patienten eine sehr gute partielle Remission zeigten (VGPR), 2,7 % der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) und 2 % der Patienten ein stringentes komplettes Ansprechen (sCR) erreichten.

Quelle: 1. Usmani S, et al. Blood 2016; Published online before print May 23, 2016, doi: 10.1182/blood-2016-03-705210
© Janssen-Cilag GmbH

Quelle: Janssen-Cilag , 28.04.2017 (tB).