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Kisplyx® (Lenvatinib) erhält in Kombination mit Everolimus (Afinitor®) Zulassung beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Leipzig / Frankfurt am Main (28. September 2016) – Die erste zugelassene zielgerichtete Kombinationstherapie beim Nierenzellkarzinom (RCC) verdreifacht nahezu das progressionsfreie Überleben der Patienten im fortgeschrittenen Stadium nach Anti-VEGF-Vortherapie verglichen mit der gängigen Standardbehandlung Everolimus allein, wie Prof. Viktor Grünwald, Hannover, auf einer Pressekonferenz der Eisai GmbH anl. des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) e.V. 2016 in Leipzig berichtete.

Mit der Neuzulassung des Multikinase-Inhibitors Lenvatinib (Kisplyx®) in Kombination mit der bisherigen Zweitlinien-Standardtherapie Everolimus (Afinitor®) steht Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom erstmals eine Kombinationstherapie zweier zielgerichteter Substanzen zur Verfügung. Die Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Anti-VEGF- (Vascular Endothelial Growth Factor)- Vortherapie durch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA erfolgte in einem beschleunigten Zulassungsverfahren aufgrund der überzeugenden Daten aus der globalen, multizentrischen, offenen Phase-II-Studie 205 bereits am 25. August 2016 [1].

„Mit der Kombination Lenvatinib plus Everolimus verbessern sich die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom in der Zweitlinie. Die gezeigten Vorteile für das Tumoransprechen und progressionsfreie Überleben (PFS) sind beachtlich und haben meine Erwartungen in dieser Therapiesituation bei weitem übertroffen. Passend zu diesem Zugewinn an Wirksamkeit wurde mit der Kombination ein Gesamtüberleben von 25,5 Monaten im Median erreicht − was im historischen Kontext beachtlich ist. Gerade dieses Gesamtpaket aus Verbesserung des PFS und des Gesamtüberlebens macht die neue Kombinationstherapie interessant für unsere Patienten“, hob Prof. Dr. Viktor Grünwald, Oberarzt an der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und

Stammzelltransplantation der Medizinischen Hochschule Hannover, auf der Pressekonferenz in Leipzig hervor.

Klinisch hoch relevante Verbesserungen von PFS und Gesamtüberleben

In der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie 205 mit 153 Patienten nach erfolgter Anti-VEGF-Vortherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigte sich das mediane PFS (primärer Studienendpunkt) im Kombinationstherapiearm gegenüber dem Everolimus-Monotherapiearm statistisch signifikant verlängert (14,6 vs. 5,5 Monate; HR=0,40; 95% KI: 0,24-0,68; p=0,0005) [2]. Der Vorteil war unabhängig von der MSKCC-Risikogruppe, der initialen Tumorgröße und der Metastasenlokalisation [3].

„Ein progressionsfreies Überleben von fast 15 Monaten haben wir in der Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Stadium bislang noch nicht gesehen. Trotz der relativ kleinen Patientenzahl der Phase-II-Studie erreicht das Ergebnis statistische Signifikanz zugunsten der Kombination. Gemessen an dem Zugewinn der Wirksamkeit gegenüber einer Standardtherapie ist das Ergebnis klinisch relevant und schafft damit eine weitere Verbesserung der Therapielandschaft des Nierenzellkarzinoms“, so Prof. Grünwald.

Das Gesamtüberleben (OS, sekundärer Studienendpunkt) verlängerte sich um 10,1 Monate von 15,4 Monaten unter Behandlung mit Everolimus auf 25,5 Monate unter Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Everolimus (HR=0,51; 95% KI: 0,30-0,88; p=0,024 – Datenschnitt Dezember 2014) [2]. Ein bei der Jahrestagung der Amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) präsentiertes Update ergab ein Gesamtüberleben von 25,5 Monaten gegenüber 15,4 Monaten (HR=0,59; 95%-KI: 0,36–0,97; p=0,065) für den Kombinationsarm vs. Everolimus allein (Datenschnitt Juli 2015) [3].

In die Studie eingeschlossen waren Patienten mit einem klarzelligen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinom und gutem Allgemeinzustand (ECOG-Performance-Status 0 oder 1), deren Erkrankung unter oder innerhalb von 9 Monaten nach einer antiangiogenetischen Erstlinientherapie fortgeschritten war. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Lenvatinib (18 mg/Tag) in Kombination mit Everolimus (5 mg/Tag) oder Lenvatinib* (24 mg/Tag) oder Everolimus (10 mg/Tag). Alle Wirkstoffe wurden oral verabreicht. Die Therapie erfolgte in kontinuierlichen Zyklen von 28 Tagen und wurde fortgeführt bis zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität [2].

Gute Ansprechrate und handhabbare Nebenwirkungen

Neben dem PFS und OS wurden die Patientendaten auch hinsichtlich Gesamtansprechrate (ORR) und Verträglichkeit (jeweils sekundäre Studienendpunkte) ausgewertet [2]. Mit einer Ansprechrate von 43% unter Behandlung mit Kisplyx® (Lenvatinib) in Kombination mit Everolimus (2% komplette und 41% partielle Remission) und 6% unter Monotherapie mit Everolimus zeichnete sich auch hier ein klarer Vorteil für die Kombinationstherapie ab. Im Median sprachen die Patienten 13 Monate auf die Therapie mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus und 8,5 Monate auf Everolimus allein an [2].

Das Verträglichkeitsprofil für Lenvatinib in Kombination mit Everolimus war konsistent mit den jeweiligen bekannten Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 unter Lenvatinib plus Everolimus gehörten Diarrhoe, Fatigue oder Asthenie und Bluthochdruck sowie unter der Everolimus-Monotherapie Anämie, Dyspnoe, Hypertriglyzeridämie und Hyperglykämie [2]. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 45% der Patienten mit Lenvatinib plus Everolimus und bei 38% im Everolimus-Arm auf [2].

„Erwartungsgemäß erhöht die Kombination das Risiko für Nebenwirkungen. Gastrointestinale Nebenwirkungen stehen dabei ganz klar im Vordergrund. Die wichtige Botschaft aber ist: Die Nebenwirkungen sind mit einem proaktiven Therapiemanagement, d.h. mit geeigneten prophylaktischen und begleitenden Maßnahmen sowie ggf. mit Dosisanpassungen, handhabbar. Das Limitierende bei Studien mit Kombinationen waren bislang immer die Toxizitäten, die zu Dosiskompromissen und dadurch zu einem Verlust der erforderlichen Wirksamkeit geführt haben. Die Kombination von Lenvatinib und Everolimus war mit einer beeindruckenden Effektivitätssteigerung trotz Dosisanpassungen verbunden. Wichtig ist es, die für den Patienten individuelle Dosis zu finden und durch frühe Interventionen einen Exzess an Toxizitäten zu vermeiden“, erläuterte Prof. Grünwald.

Neuer Standard in der Zweitlinientherapie?

„ Zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms haben wir seit einigen Jahren effektive Therapien, in der Zweitlinie waren die Optionen deutlich begrenzter. Es standen nur moderat aktive Substanzen zur Verfügung, die mit einer PFS-Erwartung von ca. 4-5 Monaten einhergingen. Das war verbesserungswürdig. Mit HOPE 205 gibt es erstmals eine Studie, die den Vorteil zweier zielgerichteter Substanzen beim Nierenzellkarzinom belegt. Die Ergebnisse sind vielversprechend. Ich glaube, dass die Kombinationstherapie mit den beiden zielgerichteten Substanzen Lenvatinib und Everolimus neben weiteren neuen Substanzen ihren festen Stellenwert in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms haben wird, sagte Prof. Grünwald.

Die Aufgabe der nächsten Jahre liegt dem Experten zufolge darin, die Patienten zu identifizieren, die von einer solchen zielgerichteten Therapie am besten profitieren.

In den USA ist die Kombinationstherapie Lenvatinib plus Everolimus zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom bereits seit Mai 2016 zugelassen. Sie wird in der Nierenkrebs-Guideline des US-amerikanischen National Comprehensive Cancer Network (NCCN) mit dem zweithöchsten Empfehlungsgrad (2a) zur Therapie bei RCC-Patienten mit vorheriger antiangiogenetischer Behandlung empfohlen [4].

Anmerkung

• *Die Lenvatinib-Monotherapie ist nicht für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen.

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Kisplyx® (Lenvatinib)

Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist eine orale Therapie mit einem spezifischen Inhibitionsprofil essentieller Rezeptortyrosinkinasen (RTK), der sich von den anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) unterscheidet. Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Moleküle, darunter den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR), den Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR), RET, KIT und den thrombozytären Wachstumsfaktor-Rezeptor (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR) [5,6].

Somit ist Lenvatinib der möglicherweise erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1–4 und VEGFR 1–3 inhibiert. Darüber hinaus erfolgt die Bindung von Lenvatinib bei der Kinaseinhibition über einen neuen, sogenannten Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI unterscheidet [7].

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was – so wird vermutet – eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte [7,8].

Über Nierenzellkarzinom (NZK)

Das klarzellige NZK ist eine Form des Nierenkarzinoms, das seinen Ursprung in den proximalen Tubuli in der Niere hat. Darüber hinaus entstehen andere Formen des NZK auch in den kortikalen und distalen Sammelrohren. Tumore der Niere, die nicht in der Definition des Nierenzellkarzinoms enthalten sind, sind unter anderem Tumore des Nierenbeckens [9].

Das NZK macht etwa 90% aller malignen Nierenkrankheiten und geschätzte 2-3% aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden Jahrzehnte bis heute kam es weltweit zu einem jährlichen Anstieg der Inzidenz dieser Krankheit um 2% [10].

Eisai in der Onkologie

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd.

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge – wir nennen dies unsere „human health care (hhc)“-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes, pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt – durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

• Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter www.eisai.com

Literatur

1. Fachinformation Kisplyx® Stand August 2016.
2. Motzer R, et al.: Lancet Oncol 2015;16:1473-1482.
3. Hutson TE et al.: J Clin Oncol 2016; 34 (suppl; abstr 4553) ;poster #175.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Kidney Cancer, Version 3.2016; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site – (Zugriff am 14.9.2016).
5. Matsui J et al.: Clin Cancer Res 2008;14(17):5459-65.
6. Matsui J et al.: Int J Cancer. 2008;122(3):664-71.
7. Okamoto K et al.: ACS Med Chem Lett 2015;6:89-94.
8. Wu P: Drug Discovery Today, July 2015;1-6.
9. National Cancer Institue at the National Institute of Health; http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidneytreatment-pdq – (Zugriff am 14.9.2016).
10. Ljungberg B et al.: Guidelines on Renal Cell Carcinoma.; http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf – (Zugriff am 14.9.2016).

Quelle: Eisai, 28.09.2016 (tB).