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ERA-EDTA 2016

Neue Studienergebnisse und Erfahrungen aus dem Praxisalltag bei der ADPKD-Therapie mit Tolvaptan

Wien (23. Mai 2016) – Bis zu 10 % aller Patienten mit terminalem Nierenversagen leiden unter der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) – der häufigsten potenziell lebensbedrohenden renalen Erbkrankheit.1,2 Auf einem von Otsuka Pharmaceutical Europe veranstalteten Satellitensymposium anlässlich des 53. Kongresses der European Renal Association / European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) diskutierten Experten die erstmals in Europa zur Verfügung stehende Behandlungsmöglichkeit der ADPKD mit dem nierenspezifisch wirkenden Vasopression-V2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan (JINARC®), der die Krankheitsprogression verlang-samen und ein Nierenversagen hinauszögern kann.3,4 Im Fokus standen insbesondere die neueste Subgruppenanalyse sowie die Identifizierung der geeigneten Patienten für eine Tolvaptan-Therapie. JINARC® ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienzstadium (CKD) 1 – 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.3

Der Vasopressinspiegel ist bei ADPKD ständig erhöht.5 Diese Konzentrationserhöhung fördert über den Signalweg der Proteinkinase A (PKA) die Bildung und das Wachstum von Zysten in den Nieren.6-8 Tolvaptan reduziert die cAMP-Produktion, indem es Vasopression vom V2-Rezeptor verdrängt. In der Folge kommt es zu einer Verminderung der Zysten-bildung und des Zystenwachstums sowie zu einer vermehrten Wasserausscheidung (Aquarese).9

Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei ADPKD

Die randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie TEMPO 3/4 untersuchte über drei Jahre die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD.4 Prof. Vicente Torres, Rochester/USA, berichtete, dass der größte Teil der 1.445 eingeschlossenen Patienten bei Studienbeginn im CKD-Stadium 1 oder 2 (83 %) war, die restlichen Patienten in CKD 3A/3B. 92 % der Patienten entsprachen der Mayo-Klassifizierung 1C – 1E. TEMPO 3/4 ergab, dass die Behandlung mit Tolvaptan zu einer Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49 % und zu einer Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsverlusts um 31 % führte.4 Auch die klinische Progression (kombinierter sekundärer Endpunkt aus Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenschmerzen, Verschlechterung von Hypertonie und Albuminurie) konnte mit Tolvaptan versus Placebo signifikant verringert werden: Weiterhin zeigen Post-hoc-Analysen eine Reduktion klinisch relevanter Nierenschmerzen um 40 %. Hämaturie trat um 44 %, Nierensteine traten um 37 % und Harnwegsinfektionen um 27 % seltener auf.10

Zwei weitere Post-hoc-Analysen bestätigten für Tolvaptan eine Reduktion sowohl von Albumin im Urin11 als auch von MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1)12 im Vergleich zu Placebo. Laut Torres wurde der positive Effekt von Tolvaptan auf Nierenwachstum und Nierenfunktionsverlust über die CKD-Stadien 1 – 3 zu Behandlungsbeginn gleichermaßen beobachtet.13 Die Langzeitwirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei ADPKD sowie die Wirksamkeit in höheren CKD-Stadien wird derzeit in weiteren Studien überprüft, schloss Torres.

ERA-EDTA-Empfehlungen für die Indikationsstellung: der geeignete ADPKD-Patient zur richtigen Zeit

Bisher gibt es noch keine etablierten Leitlinien zur ADPKD-Behandlung, erklärte Prof. Henrik Birn, Aarhus/Dänemark. Insbesondere zur Tolvaptan-Therapie seien Richtlinien für den Einsatz im Praxisalltag nötig, denn um die geeigneten Patienten für die Tolvaptan-Behandlung zu identifizieren müssten zwei Punkte berücksichtigt werden, so Birn weiter: Es ist wichtig zu wissen, in welchem Niereninsuffizienzstadium sich der Patient befindet und ob die Krankheit bei ihm rasch fortschreitet. Denn laut Fachinformation ist Tolvaptan (JINARC®) in Europa zugelassen zur Behandlung von erwachsenen ADPKD-Patienten mit CKD 1 – 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.3 Daher hat die Arbeitsgruppe WGIKD (Working Group on Inherited Kidney Disorders) der ERA-EDTA in Zusammenarbeit mit Experten der European Renal Best Practice Group Empfehlungen zur ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan erarbeitet.14 Mit dem von der WGIKD entwickelten hierarchischen Entscheidungsalgorithmus können über fünf Stufen die für eine Tolvaptan-Therapie geeigneten Patienten mit „rascher“ oder „wahrscheinlich rascher“ Progression identifiziert werden. Dies erfolgt zunächst anhand des CKD-Sta-diums, das in Zusammenhang mit dem Alter betrachtet wird, erklärte Birn. Eine rasche Progression wird entweder definiert durch einen belegten Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ≥ 5 ml/min/1,73 m2 in einem Jahr und/oder ≥ 2,5 ml/min/1,73 m2/Jahr innerhalb von 5 Jahren oder durch eine Zunahme des Gesamtnierengesamtvolumens (TKV) > 5 % pro Jahr. Für die Einstufung „wahrscheinlich rasche“ Progression sollten das größenadjustierte TKV (htTKV) entsprechend der Mayo-Klassen15 1C – 1E oder eine mit Ultraschall gemessene Nierenlänge > 16,5 cm herangezogen werden. Auch bei Patienten mit einer trunkierenden (verkürzenden) PKD1-Mutation in Verbindung mit einem frühen Auftreten klinischer Symptome (entspricht einem PRO-PKD-Score16 > 6), ist eine rasche Progression wahrscheinlich, erläuterte Birn.14 Wichtig sei jedoch auch, dass weitere Faktoren wie Kontraindikationen, Komorbiditäten und Risikofaktoren des Patienten, Nebenwirkungsmanagement sowie die Motivation des Patienten und sein Lebensstil immer mit in die Entscheidung für eine Tolvaptan-Therapie einbezogen werden, betonte Birn abschließend.

In der Praxis sind sorgfältige Indikationsstellung und ausführliche Beratung wichtig

Die Zulassung von JINARC® in Europa im letzten Jahr bietet erstmals die Möglichkeit, das Fortschreiten der ADPKD zu verlangsamen, erklärte Privatdozent Dr. Roman-Ulrich Müller, Köln. Eine neue Therapieoption stellt aber immer auch eine Herausforderung für die Anwendung in der Praxis dar. Um eine gute Adhärenz für die Tolvaptan-Therapie zu erreichen, müssen die geeigneten Patienten sorgfältig ausgewählt und intensiv beraten werden – nicht nur zu Beginn, sondern auch im Verlauf der Behandlung, betonte Müller. Anhand von Patienten aus seiner Klinik demonstrierte er die Entscheidungsfindung und den Verlauf der Tolvaptan-Therapie im „real life“.

Bei dem ersten ADPKD-Patienten handelte es sich um einen 33-jährigen Mann mit Stadium CKD 2 und gut eingestellter arterieller Hypertonie sowie Leber- und Milzzysten. Aufgrund des CKD-Stadiums in diesem Alter und einer starken Abnahme der eGFR in den letzten drei Jahren lag bei ihm nach dem von Prof. Birn vorgestellten Algorithmus14 eine rasche Progression und damit die Eignung für eine Tolvaptan-Behandlung vor. Nach ausführlicher Besprechung vor allem auch der aquaresebedingten Nebenwirkungen wie Polyurie und Nykturie entschied er sich, mit dieser Therapie zu beginnen. Der Patient wurde ohne Probleme bis zur angestrebten Zieldosis von 90 mg/30 mg pro Tag auftitriert berichtete Müller.

Die zweite Patientin, die der Nephrologe vorstellte, war eine 19 Jahre alte, 1,57 m große, normotone Frau mit CKD 1 und Leberzysten. Ihr TKV betrug 1165 ml, das htTKV 742 ml/m. Dies entspricht der Mayo-Klasse 1E, bei der eine schnelle Abnahme der eGFR zu erwarten ist.15 Mutter und Großmutter der Patientin hatten bereits in jungen Jahren eine terminale Niereninsuffizienz erlitten, sodass die Vermutung naheliegt, dass es sich bei ihr um eine (trunkierende) PKD1-Mutation handelt, auch wenn es dazu keinen genetischen Befund gibt. Müller erklärte, dass bei der Patientin insbesondere aufgrund der Mayo-Klasse 1E eine wahrscheinlich rasche Progression entsprechend des Algorithmus bestehe. Daher habe er ihr eine Tolvaptan-Therapie empfohlen und auch das Thema einer eventuell zukünftig geplanten Schwangerschaft, für die die Therapie abgesetzt werden muss, besprochen. Die Patientin entschied sich für die Tolvaptan-Behandlung und durchlief ohne Schwierigkeiten die Titrationsphase bis zur Zieldosis von 90 mg/30 mg täglich.

Auch TKV oder Genetik können Prädiktoren für rasche Progression sein

Für die Therapieentscheidung besonders wichtig sei natürlich in erster Linie die Abnahme der Nierenfunktion. Aber vor allem junge Patienten mit CKD 1 sollten nicht vorschnell aufgrund einer guten eGFR von einer Tolvaptan-Therapie ausgeschlossenen werden. Bei diesen Patienten spielten Prädiktoren für rasche Progression wie TKV, Genetik oder Komplikationen eine wichtige Rolle. Hierbei seien die ERA-EDTA-Empfehlungen und insbesondere der Algorithmus sehr gute Hilfestellungen für die Indikationsstellung, betonte Müller. Um in Zukunft die Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden können, möglichst genau zu charakterisieren und um die „real life“-Erfahrungen mit dieser Behandlung zu dokumentieren, wurde nun in Deutschland ein nationales Register zur Therapie der ADPKD mit Tolvaptan („AD(H)PKD“) eingerichtet, berichtete Müller.

Weitere Informationen hierzu unter www.adpkd.org

Abbildung: ERA-EDTA-Empfehlungen – hierarchischer Entscheidungsalgorithmus zur Behandlung der ADPKD mit Tolvaptan. Er muss von Anfang bis Ende angewandt werden, um festzustellen, welche Patienten für eine Behandlung mit Tolvaptan in Frage kommen. (Gansevoort RT et al. 201614).

Über Otsuka

Otsuka Pharmaceutical ist eine globale Unternehmensgruppe auf dem Pharma- und Gesundheitsmarkt. Geleitet von der Unternehmensphilosophie „Otsuka-people creating new products for better health worldwide“ (Otsuka-Mitarbeiter schaffen neue Produkte für eine bessere Gesundheit auf der ganzen Welt) erforscht und entwickelt das Unternehmen, produziert und vermarktet innovative Arzneimittel und Medizinprodukte sowie Produkte zur Erhaltung der allgemeinen Gesundheit.

Als forschendes Pharmaunternehmen hat sich Otsuka ein Ziel gesetzt: therapeutische Lücken durch die Entwicklung innovativer Produkte zu schließen. Die Schwerpunkte der bereits vermarkteten Produkte liegen dabei auf den Gebieten Zentrales Nervensystem, Endokrinologie, Nephrologie, Onkologie, Infektionserkrankungen und Gastroenterologie. In den genannten Therapiebereichen und einigen weiteren befinden sich zahlreiche Substanzen in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung.

Gegründet wurde Otsuka 1921 von Busaburo Otsuka, der mit der Herstellung von Feinchemikalien, gewonnen aus dem Meer, begann. 1946 hatte sich das Unternehmen unter seinem Sohn Masahito Otsuka zu einem Hersteller von Infusionslösungen entwickelt, der Kliniken in ganz Japan belieferte. 1971 beschloss Akihiko Otsuka, die 3. Generation des Familienunternehmens, eigene therapeutische Arzneimittel herzustellen, und gründete Otsukas erstes Institut für Arzneimittelentwicklung. Heute sind in der Otsuka Holdings rund 44.000 Mitarbeiter in mehr als 166 Unternehmen in 25 Ländern und Regionen beschäftigt. Otsuka verfügt über 43 Forschungszentren und 158 Produktionsstätten und ist seit Dezember 2010 an der Börse von Tokyo notiert. Im Geschäftsjahr 2013 (1. April 2013 bis 31. März 2014) erwirtschaftete die Unternehmensgruppe einen konsolidierten Umsatz von über zehn Milliarden Euro.

In Deutschland ist Otsuka unter anderem in Frankfurt mit der Vertriebs- und Vermarktungs-gesellschaft Otsuka Pharma GmbH und der Niederlassung Otsuka Europe Development and Commercialization für die Klinische Forschung sowie in München mit Otsuka Novel Products GmbH vertreten.

Referenzen

1. Neumann HP et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1472–1487.
2. Perrone RD eta l. Am J Kidney Dis 2001;38:777–784.
3. JINARC® Fachinformation; Stand Mai 2015.
4. Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.
5. Meijer E et al. Kidney Blood Press Res. 2011;34(4):235–244.
6. Torres VE et al. Lancet 2007; 369(9569):1287–1301.
7. Dell KM. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18(5):339–347.
8. Takiar V, Caplan MJ. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(10):1337–1343.
9. Ibraghimov-Beskrovnaya O, Natoli TA. Trends Mol Med 2011;17(11):625–633.
10. Publication submitted Casteleijn.
11. Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant 2016. Publication in press
12. Grantham JJ et al. Nephrol Dial Transplant 2016. Publication in press
13. Torres VE et al. Clin J Am Soc Nephrol 2016; pii: CJN.06300615. [Epub ahead of print]
14. Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant 2016;31:337–348.
15. Irazabal MV et al. J Am Soc Nephrol 2015;6:160–172.
16. Cornec-Le Gall E et al. J Am Soc Nephrol 2016;27(3):942–951.

Weitere Informationen unter www.otsuka.de

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Jinarc® 15 mg Tabletten, Jinarc® 30 mg Tabletten, Jinarc® 45 mg Tabletten/Jinarc® 15 mg Tablet-ten, Jinarc® 60 mg Tabletten/Jinarc® 30 mg Tabletten, Jinarc® 90 mg Tabletten/Jinarc® 30 mg Tabletten

Wirkstoff: Tolvaptan

Zusammensetzung: Wirkstoff: eine Tablette enthält Tolvaptan 15 mg, 30 mg, 45 mg/15 mg, 60 mg/30 mg, 90 mg/30 mg; sonstige Bestandteile: Maisstärke, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Indigokarmin, Aluminiumlack. 7

Anwendungsgebiete: Verlangsamung der Progression von Zystenentwicklung u. Niereninsuffizienz b. autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) b. Erwachsenen m. chron. Nierenerkrankung (CKD) (Stad. 1 – 3 zu Behandlungsbeginn m. Anzeichen für rasch fort-schreitende Erkrankung).

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. Tolvaptan o. sonst. Bestandteile; erhöhte Leberenzyme u./o. Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor Behandlung, die Kriterien für dauerhaftes Absetzen erfüllen; Volumendepletion; Hypernatriämie; Patienten, die keinen Durst empfinden / nicht auf Durstgefühl reagieren können; Schwangerschaft; Stillzeit.

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Polydipsie, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Nykturie, Pollakisurie, Polyurie, Ermüdung, Durst. Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Palpitationen, Dyspnoe, aufgetriebener Bauch, Obstipation, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, anomale Leberfunktion, Ausschlag, Pruritus, Muskelspasmen, Asthenie, erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST), Gewichtsverlust. Gelegentlich: erhöh-tes Bilirubin. Häufigk. nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, generalisierter Ausschlag.

Warnhinweise: Enthält Lactose! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Regelmäßige Leberwertkontrollen erforderlich – Sicherheitsvorschriften in der Fachinformation beachten.

Pharmazeutischer Unternehmer: Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd., Gallions, Wexham Springs, Framewood Road, Wexham, SL3 6PJ – Vereinigtes Königreich.

Örtliche Vertretung in D: Otsuka Pharma GmbH, Friedrichstraße 2-6; 60323 Frankfurt.

Stand: Mai 2015

Weitere Informationen siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig!

Quelle: Otsuka Pharma GmbH, 23.05.2016 (tB).