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EULAR Jahrestagung 2006

RA-Patienten profitieren nachhaltig von Etanercept

Münster / Amsterdam, Niederlande (21. Juni 2006) – Patienten mit rheumatoider Arthritis und Morbus Bechterew profitieren auch über einen längeren Zeitraum von der nachhaltigen Wirksamkeit und hohen therapeutischen Sicherheit des modernen TNFα-Antagonisten Etanercept (Enbrel®). Dies zeigen die aktuellen Daten von groß angelegten Untersuchungen – allen voran TEMPO, die längste kontrollierte, randomisierte Studie zur RA-Therapie mit einem Biologic,  vorgestellt anlässlich der Jahrestagung der European League Against Rheumatism (EULAR) in Amsterdam (Niederlande).

Wie Prof. Jörn Kekow (Magdeburg) auf einem vom Unternehmen Wyeth Pharma veranstalteten Presseworkshop erläuterte, ließen sich in den letzten drei Jahrzehnten zahlreiche pathologische Prozesse identifizieren, die bei der rheumatoiden Arthritis (RA) eine entscheidende Rolle spielen und der Gelenkzerstörung Vorschub leisten. Dies führte zur Hemmung des entzündungsfördernden Tumor-Nekrose-Faktors (TNF)α als einem der wichtigsten Therapieansätze in der Behandlung der RA und weiterer Erkrankungen, wie der ankylosierenden Spondylitis (Morbus Bechterew) oder der Psoriasis-Arthritis. Aufgrund seines klinischen Profils und der vorliegenden Langzeitdaten nimmt das rekombinante Rezeptor-Fusionsprotein Etanercept (Enbrel®) unter den heute verfügbaren Antagonisten des TNFα eine herausragende Stellung ein.

Dank TEMPO besitzt Etanercept die beste Langzeitdokumentation

Die Ergebnisse mehrerer Studien zur RA zeigen, dass Etanercept dem früheren „Goldstandard“ Methotrexat (MTX) in der Wirksamkeit überlegen ist. In der randomisierten doppelblinden Studie TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) erwies sich die Kombination von Etanercept und MTX bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie als signifikant besser wirksam. Dies gilt besonders für die Hemmung der radiologisch nachweisbaren Progression. Anlässlich der EULAR-Jahrestagung 2006 wurden Studienergebnisse aus vier Jahren kontinuierlicher Etanercept-Therapie vorgestellt. Nur für das Biologic Etanercept liegen Daten über einen so langen Untersuchungszeitraum vor: Ein enormer Vorteil, der – so die einhellige Meinung der Experten – bei den therapeutischen Überlegungen zu berücksichtigen ist. Die nachhaltige Wirkung und Überlegenheit von Etanercept wird mit dieser Studie erneut auch langfristig bestätigt.

TEMPO belegt: Langfristige  Hemmung der radiologischen Progression ist möglich

Die 3-Jahresdaten zum Verlauf der radiologisch nachweisbaren Gelenkschädigung aus dem doppelblinden Abschnitt der Studie TEMPO untermauern auch langfristig die Überlegenheit der Kombination von Etanercept und MTX: In Übereinstimmung mit den Ergebnissen nach einem und zwei Jahr(en) waren die Progressionsraten in der Kombinationstherapie-Gruppe auch weiterhin signifikant niedriger als in der Gruppe mit MTX-Monotherapie. Dies zeigt sich anhand des Total Sharp Scores (TSS) Ｉals Beurteilungskriterium für das Ausmaß der Gelenkschäden. Nach drei Jahren fielen die mittleren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten in den Gruppen mit Kombinationstherapie und Etanercept-Monotherapie signifikant niedriger aus als bei den Patienten mit MTX-Monotherapie. In den drei aufeinander folgenden Jahren führte die Kombinationsbehandlung zu negativen Werten für die mittleren Änderungen des TSS und des Erosions-Scores. Auch nach Ablauf von drei Jahren blieb die mittlere Veränderung des TSS weiterhin unterhalb der Null-Linie und unterschied sich damit signifikant von den Werten in beiden Monotherapie-Gruppen, die jeweils im positiven Bereich lagen. Diese günstige Entwicklung des TSS ist hauptsächlich auf eine Abnahme des Erosions-Scores zurückzuführen und weist – so Kekow – sogar auf Heilungseffekte in einzelnen Fällen hin. Solche therapeutischen Ergebnisse galten noch vor wenigen Jahren als nahezu undenkbar. Ein Anteil von 76 % der Patienten in der Kombi­nationstherapie-Gruppe wiesen keine röntgenologische Progression auf und damit signi­fikant mehr als in beiden Monotherapie-Gruppen (Etanercept: 61,1 %; MTX: 50,5 %; p < 0,001). Der Unterschied zwischen Etanercept und MTX war diesbezüglich ebenfalls signifikant (p < 0,05).

Nach vier Jahren: Klinische Remission bei jedem zweiten Patienten

Anlässlich des EULAR-Jahrestreffens wurden nun erstmals die mit großer Spannung erwarteten 4-Jahresdaten aus einer Studienerweiterung von TEMPO vorgestellt. Von 231 Patienten, die bereits während der dreijährigen doppelblinden Studie mit der Kombinationstherapie Etanercept plus MTX behandelt worden waren, erhielten 96 Patienten im Rahmen einer einjährigen offen geführten Studienverlängerung weiter die Kombinationstherapie. Für dieses Patientenkollektiv wurden klinische und Labor-Parameter zur Krankheitsaktivität nach drei und vier Jahren im Vergleich zu den Ausgangswerten bei Studienbeginn ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass die innerhalb der dreijährigen doppelblinden Studie erzielten Verbesserungen der klinischen Wirksamkeit nicht nur aufrechterhalten, sondern während  der Studienerweiterung noch weiter gesteigert werden konnten1,2. Der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission (definiert als DAS 44II < 1,6) erreichten, lag am Ende der vierjährigen Behandlungsdauer bei 50 % und hatte damit gegenüber dem Ergebnis nach drei Jahren (38,7 %) sogar noch zugenommen. Der Mittelwert für den DAS 44 war von 5,1 bei Studienbeginn bis auf 1,8 nach vier Jahren gesunken und lag damit bereits deutlich unter der für ein gutes Ansprechen definierten Obergrenze von 2,4. Die Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke nahm deutlich ab: von 34,6 bzw. 22,1 bei Studienbeginn auf 5,6 bzw. 1,6 nach der vierjährigen Behandlungsdauer. Bei 93 % (97 %) von den 96 Patienten, die in die offene Studienphase eintraten, wurde die Behandlung bis zum Ende des Jahres fortgesetzt.

Im Verlauf des vierten Behandlungsjahres vertrugen die Patienten die Therapie weiterhin gut, ohne dass neue oder unerwartete unerwünschte Ereignisse zu beobachten waren1.

Im Rahmen der offen geführten einjährigen Studienverlängerung von TEMPO untersuchte man auch die Auswirkungen einer Umstellung auf die Kombinationstherapie mit Etanercept plus MTX bei den Patienten, die während der dreijährigen doppelblinden Studienphase eine Monotherapie mit einer der beiden Substanzen (Etanercept: n = 76, MTX: n = 55) erhalten hatten. Die anhand der mittleren DAS-Werte erfasste Krankheits­aktivität lag bei den Patienten der ursprünglichen Kombinationstherapie-Gruppe (n = 96) im niedrigen Bereich und war damit signifikant geringer als bei den Patienten aus den beiden Monotherapie-Gruppen, die eine geringe bis mittlere Krankheitsaktivität aufwiesen. Durch die Umstellung auf die Kombination kam es in diesen beiden Gruppen zu einer Abnahme der Krankheitsaktivität, wobei die Besserung bei den Patienten ausgeprägter war, die zuvor eine MTX-Monotherapie erhalten hatten. Durch die zusätzliche Gabe von Etanercept ließ sich bei diesen Patienten eine verbesserte klinische Wirksamkeit erzielen, wobei die Ansprechraten fast das Niveau der Kombinationsgruppe erreichten1,2. 74 % der Patienten, die Enbrel in Kombination mit MTX über vier Jahre erhielten, hatten einen mittleren Disease Activity Score (DAS), der niedriger als 2,6 (niedrige Krankheitsaktivität) war; im Vergleich hierzu konnte dieses Ergebnis nach drei-jähriger Kombinationstherapie nur bei 66,7 % der Patienten erreicht werden1,2. Das Hinzufügen von Etanercept nach dreijähriger Monotherapie mit Methotrexat resultierte bei den Patienten mit mittlerer Krankheitsaktivität in eine verstärkte klinische Wirksamkeit, die nahezu die Wirksamkeit erreichte, die bei den Patienten realisierbar war, die kontinuierlich die Kombinationstherapie über vier Jahre hinweg erhielten (mittlerer DAS Wert 1,9 vs. 1,8)1. Das Hinzufügen von MTX bei der Gruppe mit vorheriger Etanercept-Monotherapie führte zu geringfügig besserem klinischen Ansprechen, erreichte aber nicht das Ergebnis der Patienten, die eine Kombinations­therapie über vier Jahre erhielten (mittlerer DAS 2,2 vs. 1,8)1.

Kekows Schlussfolgerung zur vorgestellten Datenlage fällt eindeutig aus: „Diese Ergebnisse zeigen nicht nur, dass RA Patienten unter Methotrexat Monotherapie von der zusätzlichen Etanercept-Gabe profitieren, sondern auch, dass diese Kombination langfristig gut wirksam ist. Diese Behandlung sollte den entsprechenden Patienten daher nicht vorenthalten werden.“

Profunde Erkenntnisse zu Etanercept: Erfahrungen aus acht Jahren RA-Behandlung

Kekow wies darauf hin, dass mittlerweile Daten von RA-Patienten aus Europa und Nordamerika vorliegen, die bis zu acht Jahre lang kontinuierlich mit Etanercept behandelt wurden3. Hierzu wurde auf dem Kongress eine Analyse vorgestellt, in die Daten von insgesamt 2.054 Patienten eingingen. Sie bestätigen die anhaltend hohe Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeittherapie mit Etanercept.

Für die Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (AS, Morbus Bechterew) mit Etanercept liegen mittlerweile überzeugende Langzeitdaten bei einer Behandlungsdauer bis zu 160 Wochen vor, die eine anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit des TNFα-Blockers belegen4. Die von Prof. Joachim Sieper (Berlin) präsentierten Daten stammen aus einer multinationalen, offen geführten Verlängerung einer Phase-IV-Studie. Dabei waren insgesamt 84 AS-Patienten im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Studienphase zunächst entweder mit Etanercept (25 mg zweimal wöchentlich) oder Placebo behandelt worden. Daran schlossen sich mehrere offene Studienphasen an, in denen alle Patienten Etanercept erhielten, so dass Patienten aus der ursprünglichen Etanercept-Gruppe insgesamt 160 Wochen und Patienten aus der Placebo-Gruppe 148 Wochen mit Etanercept therapiert wurden.

Etanercept bei ankylosierender Spondylitis: Wirksamkeit und Sicherheit überzeugen auch langfristig

Die Auswertung der letzten 52 Wochen basiert auf den Daten von 59 Patienten, von denen 53 % (89,8 %) für mindestens 148 Wochen mit Etanercept mediziert wurden. Die Wirksamkeit von Etanercept wurde primär anhand der ASASIII-Ansprechkriterien sowie mehrerer sekundärer Endpunkte ausgewertet. 46 % (78 %) der Patienten erreichten ein ASAS 20-Ansprechen. Auch die übrigen klinischen Parameter, einschließlich der von den Patienten selbst beurteilten Kriterien zeigten ein anhaltendes Ansprechen auf die Etanercept-Therapie. Die Daten zur Sicherheit belegen, dass Etanercept langfristig gut vertragen wird.

Für die Anwendung von Etanercept bei RA ist die Gleichwertigkeit der Dosierungen von 50 mg einmal wöchentlich und 25 mg zweimal wöchentlich schon seit längerer Zeit belegt. Nun wurden die Daten einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie vorgestellt, in der diese beiden Dosierungen auch bei Patienten mit AS zum Vergleich kamen5. Dabei wurden insgesamt 356 Patienten im Verhältnis 3:3:1 randomisiert und für 12 Wochen entweder mit Etanercept 50 mg einmal wöchentlich (n = 155), Etanercept 25 mg zweimal wöchentlich (n = 150) oder Placebo n = 51) behandelt. Der primäre Endpunkt, das ASAS 20-Ansprechen nach 12 Wochen, unterschied sich in beiden Etanercept-Armen nicht signifikant (74,2 % vs. 71,3 %). Diese  Ansprechraten waren damit signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (37,3 %, p < 0,0001). Für die übrigen Bewertungsparameter bezüglich Ansprechen (ASAS 5/6, ASAS 40) und Krankheitsaktivität (BASDAIIV) ließen sich ähnliche Ergebnisse ermitteln, die jeweils auf eine gleichwertige Wirksamkeit der beiden Etanercept-Dosierungen und eine hoch signifikante Überlegenheit der Etanercept-Therapie gegenüber Placebo hinweisen. Dabei war die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, einschließlich Infektionen, in allen drei Therapiearmen vergleichbar. Somit belegt diese Studie, dass – wie bei der RA – auch bei der AS mit den Etanercept-Dosierungen von 50 mg einmal wöchentlich oder 25 mg zweimal wöchentlich vergleichbare klinische Ergebnisse zu erzielen sind. Die Dosierung von 1 x 50 mg Etanercept pro Woche wurde in 2006 für die Behandlung der AS und die Behandlung der Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen zugelassen6.

Moderne Rheumatherapie mit Biologics: Die Ergebnisse sprechen für sich

Aus Daten des deutschen Registers RABBIT zur Anwendung von Biologics bei der RA geht hervor, dass die Behandlung mit dieser modernen Wirkstoffklasse die Chancen auf eine klinische Remission erhöht7. So konnte bei RA-Patienten mit mittelschwerer Krankheitsaktivität (DAS 28V 3,2 – 5,1) eine Remissionsrate von 30,6 % (DAS 28 < 2,6) erzielt werden. Unter Berücksichtigung von Risikofaktoren war zu ermitteln, dass mit Biologics behandelte Patienten etwa doppelt so große Chancen auf eine Remission besitzen wie Patienten, die konventionelle Basistherapeutika erhalten.

Trotz dieser Erfolge werden Biologics in Deutschland leider immer noch zu wenig, nämlich nur bei etwa 5 % der RA-Patienten, eingesetzt wie Kekow bedauert. Als Gründe dafür sieht Kekow unter anderem Therapierichtlinien, die einen primären Einsatz der Biologics bislang nicht vorsehen. Die guten Resultate der TEMPO-Studie sprechen aber eine deutliche Sprache. Solche hervorragenden Ergebnisse sowie weitere Fortschritte in der Identifizierung derjenigen Patienten, die am besten auf Biologics ansprechen, lassen erwarten, dass moderne Substanzen wie Etanercept in Zukunft zunehmend breiter eingesetzt werden, sodass endlich mehr betroffene Patienten davon profitieren.

Quellen 

1. Van der Heijde D et al, The addition of etanercept to methotrexate and methotrexate to etanercept monotherapies improves clinical efficacy in RA patients despite low-moderate disease activity at baseline: results of the TEMPO extension, Abstract 2006 (1592). Presented at the Annual European Congress of Rheumatology; 21-24 June 2006; Amsterdam, Netherlands
2. Martin Mola E et al, Sustained clinical efficacy and safety of combination therapy with etanercept plus methotrexate in RA patients through 4 years: TEMPO trial extension results, Abstract 2006 (1551). Presented at the Annual European Congress of Rheumatology; 21-24 June 2006; Amsterdam, Netherlands
3. Klareskog L et al, Safety and efficacy of 8 years of continous Etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Abstract 2006 (FRI0132). Presented at the Annual European Congress of Rheumatology; 21-24 June 2006; Amsterdam, Netherlands
4. Sieper J et al, Long term efficacy and safety of etanercept in patients with ankylosing spondylitis: 148 to 160 week analysis from an ongoing trial. Abstract 2006 (FRI0508). Presented at the Annual European Congress of Rheumatology; 21-24 June 2006; Amsterdam, Netherlands
5. Van der Hejde D et al, Once-weekly 50 mg dosing of Etanercept is as effective as twice-weekly dosing in patients with ankylosing spondylitis. Abstract 2006 (SAT0195). Presented at the Annual European Congress of Rheumatology; 21-24 June 2006; Amsterdam, Netherlands
6. Fachinformation Enbrel 50 mg, Stand April 2006
7. Listing J et al, Biologics increase the chance of remission by two – results from the German biologics register Abstract 2006 (FRI0140). Presented at the Annual European Congress of Rheumatology; 21-24 June 2006; Amsterdam, Netherlands

Ｉ Der Total Sharp-Score (TSS) ergibt sich aus der Summe der Punktwerte für Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen. Eine Zunahme des Sharp-Gesamtscores im Verlauf weist auf ein Fortschreiten der Erkrankung hin. Ein langsamer oder fehlender Anstieg des Scores kann in der klinischen Prüfung eines Wirkstoffs als Indikator für die therapeutische Wirksamkeit dienen.

II Der Disease Activity Score 44 (DAS 44) ist ein validiertes, aus mehreren Komponenten zusammengesetztes Maß für die Krankheitsaktivität der RA. Der Score wurde von der EULAR als Basis für die Auswertung des Therapieansprechens festgelegt und wird berechnet anhand der Schmerz-Scores – des Ritchie Gelenk-Index – plus der Zahl geschwollener Gelenke, der BSG und der Bewertung des allgemeinen Gesundheitszustands durch den Patienten auf einer visuellen Analogskala (VAS). Der Ritchie Gelenk-Index wird berechnet anhand einer ausgewogenen Erfassung von Schmerz-Scores in 53 Gelenken. Ein DAS 44-Wert von 0 bedeutet keine Krankheitsaktivität. Eine klinische Remission wird definiert als ein mittlerer DAS 44 von < 1,6 Einheiten.

III Die ASsessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)–Beurteilung ist ein kombinierter Score, der sich auf eine Hauptgruppe von sechs Bereichen stützt: körperliche Funktion, Schmerzen, allgemeine Bewertung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Beweglichkeit der Wirbelsäule, Steifigkeit/Entzündung der Wirbelsäule und Müdigkeit.

IV Mit Hilfe des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) wird der Krankheitsstatus anhand der Krankheitsaktivität, der Progredienz der Erkrankung und der Prognose durch Einstufung auf einer VAS (visuelle Analogskala) beurteilt.

V Der DAS (Disease Activity Score) 28 dient zur Erfassung der Krankheitsaktivität. Er ergibt sich aus der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke (von jeweils insgesamt 28 untersuchten Gelenken, daher DAS 28), der BSG (Blutsenkungsgeschwindigkeit) nach einer Stunde und einem mittels einer Skala definierten Wert für die Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten.