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Fortschritte bei der spezifischen Immuntherapie von Lebensmittelallergien

Langen (31. Mai 2011) – Eine spezifische Immuntherapie gegen Lebensmittelallergien – das war bisher eher Zukunftsmusik. Zusammen mit Kollegen aus Salzburg, Wien und Tarragona haben Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts in Langen nun einen möglichen Impfstoffkandidaten gegen Pfirsichallergien entwickelt, über den sie in der Zeitschrift Journal of Allergy and Clinical Immunology berichten. Den Mitarbeitern um Dr. Masako Toda und Prof. Stefan Vieths, ist es gelungen, eine hypoallergene Variante des Hauptallergens aus Pfirsich zu erzeugen. Diese wirkt kaum noch allergen, zeichnet sich aber durch eine hohe zelluäre Immunogenität aus, eine Voraussetzung für den Einsatz als mögliches Impfantigen.

Noch immer gibt es keine etablierten Therapien gegen IgE-vermittelte Lebensmittelallergien – den Auslöser zu vermeiden gilt als „Therapie“ der Wahl. Eine Desensibilisierung mit Proteinextrakten wie bei Pollenallergien wird bei Lebensmittelallergien nicht angewendet – das Risiko schwerer Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock ist zu hoch. Eine Strategie, das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen bei der Therapie zu minimieren und gleichzeitig möglichst hohe Allergendosen zu verabreichen, ist die Entwicklung hypoallergener Varianten. Ein entsprechender Ansatz zur Optimierung der spezifischen Immuntherapie (SIT) bei Birkenpollenallergien befindet sich derzeit in der klinischen Entwicklung. Ziel der SIT ist die Induktion einer peripheren Toleranz, die durch T-Lymphozyten und wahrscheinlich auch durch „blockierende“ IgG-Antikörper vermittelt wird. Entscheidend bei der Entwicklung hypoallergener Therapeutika ist es, die T-Zell-Reaktivität und damit die zelluläre Immunogenität zu erhalten, um eine Therapie überhaupt möglich zu machen.

An diesem Punkt hat die internationale Arbeitsgruppe um Dr. Masako Toda und die Abteilung Allergologie um Professor Stefan Vieths, angesetzt, mit Pru p 3, das zur Familie der nichtspezifischen Lipidtransfer-Proteine (nsLTPs) gehört und Hauptallergen bei Pfirsichallergikern ist. Bei nsLTPs handelt es sich um ubiquitär vorkommende und kreuzreaktive Allergene in verschiedenen Früchten, insbesondere von Rosaceae-Gewächsen wie Pfirsich, Kirsche und Apfel, Baumnüssen, Salat, Weintraube und anderen Lebensmitteln. Obwohl nsLTPs aufgrund der hohen Stabilität im Verdauungstrakt häufig schwere allergische Reaktionen hervorrufen, ist ihr Einsatz als möglicher Allergie-Impfstoff bisher noch nicht untersucht worden. Auch herkömmliche Therapieversuche, zum Beispiel mit einer sublingualen Immuntherapie mit Pfirsichextrakt, hatten in einer klinischen Studie nur geringe Effekte gezeigt. Die Entwicklung von neuen Behandlungsstrategien ist notwendig.

„Wir haben eine Faltungsvariante von Pru p 3 entwickelt, deren biochemische und immunogene Eigenschaften untersucht wurden“, erklärt Prof. Stefan Vieths, der auch Vizepräsident des Paul-Ehrlich-Instituts ist. „Im Ergebnis gelang es uns, durch eine chemische Modifikation die Proteinstruktur von Pru p 3 aufzufalten und somit die IgE-Reaktivität und Allergenität sehr stark zu verringern, während die T-Zell-Immunogenität erhalten bleibt“, so Vieths. Die Untersuchungen zur IgE-Reaktivität, Allergenität und T-Zell-Immunogenität wurden mit Pfirsichallergikern durchgeführt, die Pru p 3-spezifische IgE-Antikörper aufwiesen. In einem Mausmodell konnte die T-Zell-Immunogenität der Faltungsvariante bestätigt werden. Zudem konnten die Autoren zeigen, dass die Auffaltung des nsLTP einen starken Einfluss auf die Stabilität und antigenen Eigenschaften des potenziellen Allergen-Vakzins hatte. Die Proteinstruktur bestimmt somit maßgeblich die Eigenschaften eines potenziellen Therapeutikums. Diese Ergebnisse sind für die Bewertung der Sicherheit und die Aufklärung des Wirkungsmechanismus neuer Allergie-Therapeutika sehr relevant.

Als Regulatoren prüfen und bewerten PEI-Mitarbeiter Allergenpräparate zum Nachweis und zur Behandlung von Allergien. Zur Immuntherapie der Birkenpollenallergie gibt es erste präklinische und klinische Ansätze mit möglichen Impfstoffkandidaten mit reduzierter Allergenität. Jedoch gibt es noch keine Zulassung für ein solches Produkt, zum Beispiel einen Impfstoff. Hier sind noch grundlegende Forschungsarbeiten nötig. „Die Mitarbeiter des Paul-Ehrlich-Instituts vereinen in einer in Europa vorbildlichen Form Expertise aus dem regulatorischen Bereich mit Forschungskompetenz“, sagt Prof. Klaus Cichutek, der Präsident des Paul- Ehrlich-Instituts. „Daher sind wir in der Lage, mit eigener Grundlagenforschung zur Entwicklung hochwirksamer und verträglicher Arzneimittel beizutragen“, so Cichutek.

Die im Projekt entwickelte hypoallergene Pru p 3-Variante könnte ein Kandidat für die Entwicklung einer spezifischen Immuntherapie gegen Pfirsichallergie sein, mit überzeugender T-Zell-Immunogenität und deutlich minimierter Gefahr schwerer Nebenwirkungen.

Abb.: Pru p 3, das Hauptallergen aus Pfirsich, in seiner korrekt gefalteten Form. Intramolekulare Disulfidbrücken, die zur Auffaltung chemisch verändert werden, sind gelb dargestellt. Quelle: Dr. Fötisch, PEI

Quelle: Paul-Ehrlich-Institut – Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel (PEI), 31.05.2011 (tB).