MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Herceptin® beim metastasierten HER2-positiven Magenkarzinom/GEJ zugelassen

Erste „Targeted Therapy“ zeigt signifikante Überlebensverlängerung

Frankfurt am Main (17. Februar 2010) – Die Europäische Arzneimittelagentur EMEA hat jetzt die Zulassung für Herceptin® (Trastuzumab) für die Erstlinienbehandlung des metastasierten HER2-positiven Magenkarzinoms und des Adenokarzinoms des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) erteilt. Die Zulassung stützt sich auf die beeindruckenden Ergebnisse der internationalen ToGA-Studie (Trastuzumab for HER2-Positive metastatic GAstric Cancer). Diese zeigt, dass Herceptin das mediane Gesamtüberleben der Patienten, die mit Immunhistochemie (IHC) 3+ oder IHC2+ und Fluoreszenz in-situ-Hybridisierung (FISH) positiv auf den HER2-Rezeptor getestet wurden, um mehr als vier Monate auf insgesamt 16 Monate verlängert, und das bei guter Verträglichkeit. Die Daten der ToGA-Studie dürften die Standardtherapie beim Magenkrebs nachhaltig verändern, so das Fazit der Experten auf einer Pressekonferenz der Roche Pharma AG in Frankfurt/Main (1).

Mit der bisherigen Standardtherapie kann bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2-positiven Magenkarzinom nach Diagnosestellung nur ein medianes Gesamtüberleben von knapp zwölf Monaten erreicht werden. Diese Zeitspanne kann nun um mehr als vier Monate verlängert werden, wenn die Patienten neben der Standardchemotherapie bestehend aus Capecitabin oder intravenös verabreichtem 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin auch Herceptin erhalten (2). Wie dringend notwendig eine Erweiterung des Therapiespektrums war, machte Privatdozent Dr. Markus Möhler aus Mainz deutlich: „Ein Durchbruch bei der Behandlung dieses metastasierten Tumors war in den vergangenen Jahren nicht zu erzielen, und die Behandlungsergebnisse haben weitgehend stagniert“.

Erstmals „Targeted Therapy“ beim Magenkarzinom

In den letzten Jahren ist es gelungen, viele Regulationsmechanismen des bösartigen Tumorwachstums besser zu verstehen. Vor diesem Hintergrund ist es möglich, Therapiekonzepte zu entwickeln, die gezielt in solche Mechanismen eingreifen, sogenannte zielgerichtete Therapieansätze. „Eines der erfolgreichsten Beispiele für eine zielgerichtete Therapie ist die Entwicklung des Anti-HER2-Antikörpers Herceptin, der als ein Durchbruch in der Therapie des Mammakarzinoms anzusehen ist. Ich hoffe, dass Trastuzumab, das schon so vielen Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs geholfen hat, auch für Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs von Nutzen sein wird“, so Privatdozent Dr. Volker Müller, Hamburg. Denn bei rund 22 Prozent der Patienten mit fortgeschrittenem rezidivierendem und/oder metastasierendem Magenkarzinom liegt eine HER2-Überexpression vor. Diese ist damit beim fortgeschrittenen Magenkarzinom vergleichbar häufig wie beim Mammakarzinom. Insgesamt wird eine HER2-Überexpression bei 6 bis 35 Prozent aller Patienten mit gastroösophagealem Karzinom beschrieben (3,4). Ein solcher Befund galt bislang als negativer prognostischer Faktor.

ToGA – Das Studiendesign

Bei der ToGA-Studie handelt es sich um die erste randomisierte Phase-III-Studie, in der die Anwendung von Herceptin in Kombination mit der Standardchemotherapie in der Erstlinienbehandlung des metastasierten HER2-positiven GEJ/Magenkarzinoms geprüft wurde. In der ToGA-Studie waren 3.807 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom/GEJ auf ihren HER2-Status untersucht worden. 584 Patienten mit HER2-positivem Tumor, die zuvor keine Karzinombehandlung gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten, wurden identifiziert und in die Studie aufgenommen. Sie wurden mit Capecitabin (1.000 mg/m2 b.i.d. Tag 1-14, q3w x 6) oder 5-FU (800 mg/m2/Tag als kontinuierliche i.v.-Infusion Tag 1-5, q3w x 6) plus Cisplatin (80 mg/m2 q3w x 6) behandelt und erhielten randomisiert zusätzlich Herceptin (n=294 in beiden Studienarmen). Der humanisierte Antikörper, der gezielt die Aktivierung des Wachstumsfaktors HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) unterbindet, wurde in einer Initialdosis von 8 mg/kg verabreicht mit einer nachfolgenden Dosierung von 6 mg/kg q3w bis zum Tumorprogress.

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechrate sowie die Verträglichkeit des Antikörpers und die Lebensqualität der Patienten.

Bislang unerreichte Überlebensvorteile

In der Studie wurde das Ansprechen der Patienten durch Herceptin signifikant verbessert (p=0,0017). Auch die Remissionsrate erhöhte sich unter Herceptin von 34,5 auf 47,3 Prozent. Außerdem wurde eine signifikante Verlängerung des medianen PFS (p=0,0002) gesehen.

Von besonderer Relevanz ist nach den Worten von Privatdozent Dr. Salah-Eddin Al-Batran, Frankfurt/Main, jedoch die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens der Patienten mit stark HER2 exprimierenden Tumoren (IHC2+/FISH-positiv oder IHC 3+) um mehr als 4 Monate – von 11,8 Monaten ohne Herceptin auf 16 Monate bei zusätzlicher Therapie mit dem Antikörper. „Das ist ein Überlebensvorteil, wie wir ihn bisher noch nicht erzielen konnten“, betonte der Mediziner. Für das Gesamtüberleben ergab sich eine Hazard-Ratio von 0,74 (Cl: 0,60; 0,91) mit einem hochsignifikanten p-Wert von 0,0046. Die Ergebnisse unterstreichen laut Al-Batran die Notwendigkeit, auch beim fortgeschrittenen Magenkarzinom analog zum Mammakarzinom frühzeitig zu untersuchen, ob ein HER2-überexprimierender Tumor vorliegt.

Herceptin: Gute Verträglichkeit

Die ToGA-Studie belegt zugleich die sehr gute Verträglichkeit des Antikörpers. So wurde keine relevante Erhöhung hämatologischer unerwünschter Ereignisse (Neutropenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie Grad 3/4) durch die Hinzunahme von Herceptin beobachtet. Auch davon unabhängig wurden keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen registriert. Etwas häufiger als in der Vergleichsgruppe traten lediglich Fatigue (2 vs. 4 Prozent) sowie Diarrhoe (4 vs. 9 Prozent) Grad 3/4 auf.

Quellen

1. „Herceptin®: Die erfolgreiche Therapie jetzt auch bei Patienten mit metastasiertem Magenkrebs”, Pressekonferenz der Roche Pharma AG, 17. Februar 2010, Frankfurt/Main
2. Van Cutsem E. et al., Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer, J Clin Oncol 27: 18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509)
3. Bang YJ et al., ASCO 2008, Poster Nr. 452
4. Bang YJ et al., ASCO 2009, Poster Nr. 4556

Quelle: Pressekonferenz der Firma Roche zum Thema „Herceptin®: Die erfolgreiche Therapie jetzt auch für Patienten mit metastasiertem Magenkrebs“ am 17.02.2010 in Frankfurt am Main (medical relations) (tB).