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Innovative Therapie ab Mai 2013 in Deutschland verfügbar

Constella® (Linaclotid) bei Reizdarmsyndrom mit Obstipation (RDS-O)

Wiesbaden (7. April 2013) – Mit Constella® (Linaclotid) steht ab dem 1. Mai 2013 eine neue Therapieoption zur Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation (RDS-O) zur Verfügung. Der innovative Guanylatzyklase-C (GC-C)-Rezeptor-Agonist ist der erste seiner Klasse, der eine gute Wirksamkeit und ein günstiges Verträglichkeitsprofil in der Behandlung des RDS-O zeigt [1],[2] sowie die Lebensqualität der Patienten nachweislich steigert [3]. Ein Wirkstoff, der alle Symptome des RDS-O wirksam verbessert, wurde von Ärzten und Patienten lange erwartet. Auch vor dem Hintergrund des Leidensdrucks der Patienten und der hohen krankheitsbedingten sozioökonomischen Kosten [4] kommt Constella® (Linaclotid) in dieser Indikation eine zentrale Bedeutung zu.

Das RDS-O ist ein Subtyp des Reizdarmsyndroms, einer weit verbreiteten organischen Erkrankung des Magen-Darm-Trakts. In Deutschland wird von einer Prävalenz von 7,4 Prozent ausgegangen. [4] Typische Symptome, über die Betroffene klagen, sind abdominelle Schmerzen und Beschwerden, Blähungen sowie Stuhlunregelmäßigkeiten. „Es ist hierbei wichtig, banale Verdauungsbeschwerden von einem Reizdarmsyndrom abzugrenzen“, erklärt Professor Peter Layer, Ärztlicher Direktor am Israelitischen Krankenhaus in Hamburg. Die Diagnosestellung ist oft langwierig, da sie unter Ausschluss anderer Diagnosen erfolgt, und wird von Arzt und Patient somit als frustrierend empfunden. Betroffene sind einem erheblichen Leidensdruck ausgesetzt und in ihrer Lebensqualität deutlich eingeschränkt. [5] „Das Anstreben einer sicheren Diagnose ist aus diesem Grund für die Patienten äußerst bedeutsam und sollte symptomabhängig erfolgen“, so Layer weiter.

Neuer Behandlungsansatz bei RDS-O

Trotz der klaren, leitlinienbasierten Definition des RDS [5] kann die Diagnosestellung schwierig bleiben, da das Beschwerdebild variabel ist. Auch eine Standardtherapie gibt es dementsprechend nicht. Neben Allgemeinmaßnahmen, zu denen u.a. maßvolle körperliche Aktivität und individuelle Ernährungsempfehlungen zählen, steht die medikamentöse Therapie zur Linderung der Hauptbeschwerden des RDS im Vordergrund. Hier gibt es jedoch Bedarf an effektiven Behandlungsoptionen. [6] Bestehende Therapieansätze sind nicht immer zufriedenstellend und tragen zudem zur Entstehung hoher sozioökonomischer Kosten bei. [4] „Ein neuer Wirkstoff zur effektiven Behandlung gleich mehrerer Symptome des RDS-Symptomkomplexes wurde von Ärzten und Patienten gleichermaßen erwartet“, sagt Dr. Viola Andresen, Oberärztin der Medizinischen Klinik am Israelitischen Krankenhaus Hamburg. „Mit Linaclotid gibt es nun eine innovative Substanz, mit der die vielfältigen Symptome des RDS vom Obstipations-Subtyp gelindert und somit die zum Teil deutlich beeinträchtigte Lebensqualität der RDS-O-Patienten erheblich verbessert werden kann“, so Andresen weiter.

Einzigartiger Wirkmechanismus mit dualem Prinzip

Der innovative Guanylatzyklase-C (GC-C)-Rezeptor-Agonist Linaclotid zeichnet sich durch seinen dualen Wirkmechanismus aus: Er wirkt lokal im Gastrointestinaltrakt [7],[8] und senkt die Schmerzfaseraktivität und damit die viszeralen Schmerzen. Zusätzlich erhöht er das Flüssigkeitsvolumen im Darmlumen und beschleunigt somit die Darmpassage. [9] In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien mit über 1.600 Studienteilnehmern erreichten die Patienten, die mit Linaclotid behandelt wurden, eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung ihrer abdominellen Schmerzen, Blähungen und Obstipation. Die Wirkung trat innerhalb der ersten Woche ein und hielt über die gesamte Dauer der Studien an. [1],[2]

Spürbarer Patientennutzen dank Constella®

Für Patienten mit RDS-O ermöglicht die einmal tägliche, oral applizierbare Gabe von Linaclotid eine erhebliche Verbesserung der Lebensqualität. [8] Der Wirkstoff reduziert anhaltend die Kardinalsymptome des RDS-O und zeigt dabei keine direkten systemischen Nebenwirkungen. [9] Klinische Studien belegen zudem ein günstiges Nebenwirkungsprofil von Linaclotid [1],[2],[3],[10], mit Durchfall als häufigster Nebenwirkung bei weniger als 20 Prozent der Patienten [11]. „Constella® (Linaclotid) ist ein vielversprechendes Medikament, das aus Sicht von Almirall einen eindeutigen Zusatznutzen für Patienten mit RDS-O hat“, so Farid Taha, Geschäftsführer von Almirall Hermal, abschließend.

Constella® (Linaclotid) ist in Europa zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren Reizdarmsyndroms mit Obstipation (RDS-O) bei erwachsenen Frauen und Männern zugelassen [11] und ist ab dem 1. Mai in Deutschland verfügbar.

Abbildungen

Grafik 1: Linaclotid bindet im Darm gezielt an Guanylatzyklase-C-Rezeptoren, was eine erhöhte Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) sowohl intra- als auch extrazellulär zur Folge hat. Extrazelluläres cGMP führt, basierend auf Erkenntnissen an Tiermodellen, zu einer Senkung der Aktivität von Schmerzfasern. Dies ist eine mögliche Erklärung für die tierexperimentell wie auch in Studien am Menschen beobachtete Reduzierung viszeraler Schmerzen. Intrazelluläres cGMP bewirkt einen verstärkten Ioneneinstrom in das Darmlumen, wodurch das Flüssigkeits-volumen im Darm erhöht und damit einhergehend die Darmpassage beschleunigt wird.

Busby RW, Bryant AP, Bartolini WP, et al. Eur J Pharmacol 2010;649(1- 3):328–35.
Eutamene H, Bradesi S, Larauche M, et al. Neurogastroenterol Motil 2010;22(3):312–e84.
Castro J, Martin C, Hughes PA, et al. Gastroenterology. 2011;140:S1, S. 538

Grafik 2: Patienten, die mit Constella® (Linaclotid) behandelt wurden, zeigten eine klinisch relevante Verbesserung ihrer abdominellen Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat innerhalb der ersten Woche ein und hielt über die gesamte Dauer der Studien an.

Modifiziert nach Chey WD, Lembo AJ, Lavins BJ, et al. Am J Gastroenterol 2012;107:1702-12 (vs. Placebo).

Grafik 3: Patienten, die mit Constella® (Linaclotid) behandelt wurden, zeigten eine klinisch relevante Abnahme ihrer Blähungen im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat innerhalb der ersten Woche ein und hielt über die gesamte Dauer der Studie an.

Modifiziert nach Quigley EM, Tack J, Chey WD, et al. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:49-61 (vs. Placebo).

Grafik 4: Patienten, die mit Constella® (Linaclotid) behandelt wurden, zeigten eine klinisch relevante Verbesserung ihrer Darmfunktion im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat innerhalb der ersten Woche ein und hielt über die gesamte Dauer der Studie an.

Modifiziert nach Rao S, Lembo AJ, Shiff SJ, et al. Am J Gastroenterol 2012;107:1714-24 (vs. Placebo).

Weitere Informationen

Reizdarmsyndrom (RDS) und Reizdarmsyndrom mit Obstipation (RDS-O)

Das Reizdarmsyndrom (RDS) gehört zu den häufigsten Magen-Darm-Erkrankungen. [12] Nach den Diagnosekriterien der S3-Leitlinie liegt ein Reizdarmsyndrom vor, wenn chronische (länger als 3 Monate anhaltende) Darmbeschwerden (z. B. abdominelle Schmerzen, Blähungen) vorliegen, die in der Regel mit Stuhlgangsveränderungen einhergehen. Außerdem müssen die Beschwerden die Lebensqualität beeinträchtigen und so stark sein, dass der Patient deswegen Hilfe sucht und keine für andere Krankheitsbilder charakteristischen Veränderungen vorliegen, die für diese Symptome verantwortlich sind. [5] Das RDS wird in den Subtypen Reizdarmsyndrom mit Obstipation (RDS-O), Reizdarmsyndrom mit Diarrhö (RDS-D) und Reizdarmsyndrom vom Mischtyp (RDS-M) unterschieden. Ein Reizdarmsyndrom mit Obstipation (RDS-O) liegt laut den Rom-III-Kriterien vor, wenn abdominelle Schmerzen und Beschwerden während mindestens 3 Tagen pro Monat in den vergangenen 3 Monaten in Kombination mit mindestens zwei weiteren Kriterien auftreten: Erleichterung nach Stuhlgang, Beginn assoziiert mit einer Änderung der Stuhlfrequenz oder Stuhlkonsistenz. Darüber hinaus müssen die Patienten folgende Merkmale für eine Obstipation aufweisen: harte oder klumpige Stühle bei ≥ 25 Prozent der Defäkationen und breiige oder wässrige Stühle bei < 25 Prozent der Defäkationen. [13]

Constella® (Linaclotid) [11]

Linaclotid ist ein Guanylatzyklase-C (GC-C)-Rezeptor-Agonist mit viszeralen analgetischen und sekretorischen Wirkungen. Linaclotid ist ein synthetisches 14-Aminosäuren-Peptid, das strukturell mit der endogenen Guanylin-Peptid-Familie verwandt ist. Sowohl Linaclotid als auch sein aktiver Metabolit binden an den GC-C-Rezeptor, und zwar an der luminalen Oberfläche des Darmepithels. Es konnte an Tiermodellen gezeigt werden, dass Linaclotid aufgrund seiner Wirkung am GC-C-Rezeptor viszerale Schmerzen verringert und den Magen-Darm-Transit beschleunigt. Ebenso konnte gezeigt werden, dass es auch beim Menschen die Kolontransitzeit beschleunigt. Die Aktivierung des GC-C-Rezeptors führt zu einer Steigerung der Konzentration von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), sowohl extra- als auch intrazellulär. Extrazellulär senkt cGMP die Schmerzfaseraktivität, was zu verringerten viszeralen Schmerzen in Tiermodellen führt. Intrazelluläres cGMP verursacht durch die Aktivierung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) eine Sekretion von Chlorid- und Bikarbonat-Ionen in das Darmlumen, was zu vermehrter Darmflüssigkeit und schnellerem Kolontransit führt.

Constella® ist eine Handelsmarke von Ironwood Pharmaceuticals, Inc.

Über Almirall

Almirall ist ein pharmazeutisches Unternehmen, das hochwertige Arzneimittel aus eigener Forschung und Entwicklung sowie durch externe Partnerschaften, Lizenzen und Kooperationen zur Verfügung stellt. 2012 lagen unsere Forschungsinvestitionen bei mehr als 23 Prozent des Umsatzes. Mit der Entwicklung innovativer Medikamente arbeiten wir daran, ein bedeutendes Unternehmen auf dem Gebiet der Atemwegs- und dermatologischen Erkrankungen zu werden. Darüber hinaus sind wir in den Bereichen Gastroenterologie und Schmerz sehr aktiv. Mit mehr als 3.000 Mitarbeitern in 22 Ländern erwirtschaftete Almirall in 2012 einen Gesamtumsatz von 900 Millionen Euro.

Das Unternehmen wurde 1943 gegründet und hat seine Firmenzentrale in Barcelona, Spanien. Die Aktien des Unternehmens werden an der spanischen Börse (Ticker: ALM) gehandelt.

Weitere Informationen finden Sie unter www.almirall.de und www.almirall.com

Anmerkungen 

1. Rao S, Lembo AJ, Shiff SJ et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation. Am J Gastroenterol, 2012 Sep 18. doi: 10.1038/ajg.2012.255.
2. Chey WD, Lembo AJ et al. Linaclotide for Irritable Bowel Syndrome With Constipation: A 26-Week, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate Efficacy and Safety. Am J Gastroenterol. 2012 Sep 18. doi: 10.1038/ajg.2012.254.
3. Quigley EM, Tack J et al. Randomised clinical trials: linaclotide phase 3 studies in IBS-C – a prespecified further analysis based on European Medicines Agency-specified endpoints. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Nov 1. doi: 10.1111/apt.12123.
4. Hungin AP, Whorwell PJ, Tack J, Mearin F. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects, Aliment Pharmacol Ther. 2003 Mar 1;17(5):643-50.
5. Layer P, Andresen et al. Irritable bowel syndrome: German consensus guidelines on definition, pathophysiology and management, Z Gastroenterol. 2011 Feb;49(2):237-93. Epub 2011 Feb 1.
6. Andresen V, Camilleri M et al. Effect of 5 days linaclotide on transit and bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2007 Sep;133(3):761-8. Epub 2007 Jul 3.
7. Eutamene H, Bradesi S et al. Guanylate cyclase C-mediated antinociceptive effects of linaclotide in rodent models of visceral pain. Neurogastroenterol Motil. 2010 Mar;22(3):312-e84. Epub 2009 Aug 25.
8. Wensel TM, Luthin DR, Linaclotide: a novel approach to the treatment of irritable bowel syndrome. Ann Pharmacother. 2011 Dec;45(12):1535-43. Epub 2011 Nov 1.
9. Busby RW, Kessler MM et al. Pharmacological Properties, Metabolism and Disposition of Linaclotide, a Novel Therapeutic Peptide Approved for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome with Constipation and Chronic Idiopathic Constipation. J Pharmacol Exp Ther. 2012 Oct 22.
10. Chang L, Lembo A, Shiff S, et al. Effects of Linaclotide on abdominal and bowel symptoms over the first seven days of treatment in patients with Irritable Bowel Syndrome (IBS) with constipation. Poster. International Neurogastroenterology and Motility Meeting (NGM); 2012 Sep 6. Bologna (Italy) 2012.
11. Fachinformation Constella, Stand: November 2012.
12. Lacy BE, Levenick JM, Crowell MD., Linaclotide in the management of gastrointestinal tract disorders. Drugs Today (Barc). 2012 Mar;48(3):197-206.
13. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1480–1491.

Quelle: Almirall Hermal, 07.04.2013 (tB).