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Lapatinib

Neue Erkenntnisse zum Einsatz bei Brustkrebs

• Frühzeitiger Einsatz kann Therapienutzen erhöhen
• Signifikant längere Überlebenszeit bei Einsatz in der Zweitlinien-Therapie
• Überwindung der Trastuzumab-Resistenz

Berlin (25. Februar 2010) – Der erste duale und in Tablettenform einnehmbare Tyrosinkinase-Hemmer Tyverb® (Lapatinib) hat sich in zahlreichen Studien als wirksam erwiesen. Lapatinib in Kombination mit Capecitabin ist EU-weit seit Juni 2008 die einzige zugelassene Second-Line-Therapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, ErbB2-positiven Brustkrebses. Dabei muss eine Therapie mit Anthrazyklinen und Taxanen, sowie in der metastasierten Situation die Gabe von Trastuzumab vorangegangen sein.

Neue Daten zeigen: Signifikant längeres Überleben bei früherem Einsatz

Eine retrospektive Subgruppenanalyse der Zulassungsstudie EGF1001511,2 untersuchte die Wirksamkeit von Lapatinib plus Capecitabin in Abhängigkeit von der Anzahl vorangegangener Chemotherapie-Regime.3 Dabei zeigte sich, dass Patientinnen mit maximal zwei Vortherapien noch deutlicher von Lapatinib profitierten als das Gesamtkollektiv: Bei ihnen verlängerte die Kombination die Zeit bis zur Tumorprogression auf 49,4 Wochen im Vergleich zu 19,7 Wochen unter Capecitabin-Monotherapie (p = 0,006). Die Gesamtüberlebenszeit verlängerte sich unter Lapatinib plus Capecitabin ebenfalls signifikant: auf 87,3 Wochen im Vergleich zu 55,1 Wochen unter Capecitabin alleine (p = 0,009). „Durch diese Auswertung könnten sich wichtige neue Perspektiven für den Einsatz von Lapatinib ergeben“, kommentierte Professor Dr. Ulrike Nitz vom Brustzentrum Mönchengladbach. „Auf jeden Fall sollte die Fragestellung, zu welchem Zeitpunkt ein Therapiebeginn mit Lapatinib den größten Nutzen erbringt, weiter untersucht werden.“

Lapatinib/Capecitabin-Kombinationstherapie bringt signifkanten Nutzen

Die Zulassung von Lapatinib plus Capecitabin zur Behandlung des ErbB2-positiven, metastasierten Mammakarzinoms beruht auf der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie EGF100151.1,2 Hier waren 399 Frauen mit ErbB2-positivem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom randomisiert einer Behandlung mit Lapatinib plus Capecitabin oder Capecitabin alleine zugeteilt worden. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression, sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberlebensrate, Gesamtansprechrate, klinischen Nutzen (definiert als Tumorverkleinerung oder Stabilisierung der Erkrankung), Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung.

Zwei Jahre nach Beginn der Studie im März 2004 empfahl das IDMC (Independent Data Monitoring Committee) die unabhängige Ethikkommission das Ende der Rekrutierung, da sich bereits zu diesem Zeitpunkt eine signifikant bessere Wirksamkeit der Kombination herausgestellt hatte. Patientinnen unter Capecitabin-Monotherapie wurde ein Wechsel in den Kombinationstherapie-Arm angeboten.

Bei der finalen Auswertung der Studiendaten fanden unabhängige Experten unter der kombinierten Behandlung mit Lapatinib plus Capecitabin eine signifikant längere Zeit bis zur Krankheitsprogression als unter der alleinigen Capecitabin-Therapie: 27,1 vs. 18,6 Monate (p = 0,00013). Auch die Beurteilung durch die Prüfärzte ergab eine signifikante Verlängerung der medianen Zeit bis zur Progression (23,9 vs. 18,3 Wochen, p = 0,008).2 Ebenso zeigten die sekundären Endpunkte wie Gesamtansprechrate und klinischer Nutzen einen signifikanten Vorteil der Kombinationsbehandlung.

Möglicher Schutz vor ZNS-Metastasierung

Etwa ein Drittel aller Frauen mit ErbB2-positivem, metastasiertem Brustkrebs entwickelt Metastasen des zentralen Nervensystems, deren Behandlung eine große Herausforderung darstellt. Umso interessanter scheint daher ein weiteres Ergebnis von EGF100151: In einer retrospektiven Auswertung zeigte sich, dass bei Frauen unter der Kombinationstherapie von Lapatinib plus Capecitabin signifikant weniger Hirnmetastasen als erstem Ort der Progression auftraten als unter der Capecitabin-Monotherapie.2

Doppelblockade erfolgreich gegen das Tumorwachstum

Eine weitere aktuelle Phase-III-Studie untersuchte 296 Frauen mit ErbB2-positivem, metastasiertem Brustkrebs.4 Bei allen Patientinnen war es unter vorangegangenen Trastuzumab-Therapieregimen (im Mittel drei Therapien) zu einem Rezidiv des Brustkrebses gekommen. Die Studienteilnehmerinnen erhielten nach Randomisierung entweder Lapatinib als Monotherapie oder eine Kombination von Lapatinib plus Trastuzumab. Patientinnen unter Lapatinib-Monotherapie konnten in die Gruppe mit Kombinationstherapie überwechseln, wenn nach mindestens 4-wöchiger Therapie eine Tumorprogression nachweisbar war.

Die endgültige Auswertung zeigte eine deutliche klinische Aktivität von Lapatinib als Monotherapie: Die Gesamtüberlebenszeit betrug für diese schwer vorbehandelten und auf Trastuzumab progredienten Patientinnen im Median 9,5 Monate. Die Kombination von Lapatinib mit Trastuzumab führte demgegenüber trotz der zuvor beobachteten Resistenz gegenüber Trastuzumab zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit auf 14 Monate (Hazard Ratio für den Medianwert: 0,74; p = 0,026).

„Offensichtlich wirkt die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab synergistisch, indem sie sozusagen eine doppelte Blockade der ErbB2-Signalkaskade erzeugt und auf diese Weise das Tumorwachstum unterdrückt“, erläuterte Nitz. „Die Wirkung von Lapatinib innerhalb und von Trastuzumab an der Außenseite der Zelle kann den Tumor scheinbar noch intensiver angreifen. Eine Überlebenszeit von mehr als einem Jahr ist bei dieser aggressiven Form von Brustkrebs ein großer Fortschritt. Für Patientinnen, die nicht für eine Chemotherapie in Frage kommen, könnte diese Kombination eine weitere Perspektive bieten.”

Gute Verträglichkeit der Kombination gezeigt

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich; nur Durchfälle (Schweregrad 1 und 2) traten unter der Kombinationstherapie signifikant häufiger auf (p = 0,03). Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 waren in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig (7 %). Kardiale unerwünschte Ereignisse des Schweregrads 3 oder 4 fanden sich bei drei Patientinnen in der Kombinationsgruppe und bei einer Patientin in der Monotherapiegruppe. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse insgesamt (Auftreten bei mindestens 10 % der Patientinnen) waren Durchfälle, Übelkeit, Hautausschläge, Fatigue und Erbrechen.

Fazit

Mit Tyverb®  plus Capecitabin steht eine wirksame Second-Line-Therapie zur Verfügung, die signifikant die Zeit bis zur Progression verlängert. Zudem hat eine retrospektive Auswertung der Zulassungsstudie EGF 100151 gezeigt, dass Tyverb®  umso effektiver ist, je früher es im Krankheitsverlauf eingesetzt wird. Bei massiv vortherapierten Patientinnen zeigte Tyverb®  als Monotherpie eine deutliche klinische Aktivität, die durch die zusätzliche Gabe von Trastuzumab noch gesteigert werden konnte.

Referenzen

1. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al (2006) Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355:2733–2743
2. Cameron D et al.: A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533–543.
3. Crown J, Casey MA, Cameron D et al. Lapatinib (L) plus Capecitabine (C) in HER2+ metastatic breast cancer (MBC): Exploratory analyses by prior therapy. Eur J Cancer 2009; EJC Suppl. Vol. 7 No. 2; Abstract P-5082
4. Blackwell KL, Burstein HJ, Sledge GW et al. Updated Survival Analysis of a Randomized Study of Lapatinib Alone or in Combination with Trastuzumab in Women with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Progressing on Trastuzumab Therapy. Abstract #61, presented at 09.30 – 09.45, Saturday, 12th December, 2009, at the 32nd Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium

Abbildungen

Abb. 1: Wirkmechanismus von Tyverb®. Photo: GlaxoSmithKline

Abb. 2: Tyverb® bei Trastuzumab-Resistenzbildung. Photo: GlaxoSmithKline

Abb. 3: Tyverb® bei Trastuzumab-Resistenzbildung. Photo: GlaxoSmithKline

Abb. 4: Tablette Tyverb®. Photo: GlaxoSmithKline

Download

Factsheet “Über Brustkrebs”:  Factsheet_Brustkrebs_FINAL.pdf (109.04 KB)

Factsheet Tyverb® (Lapatinib):  Factsheet_Tyverb_DKK-2010_FINAL.pdf (109.88 KB)

Über GlaxoSmithKline

GlaxoSmithKline – eines der weltweit führenden forschenden Arzneimittel- und Healthcare-Unternehmen – engagiert sich für die Verbesserung der Lebensqualität, um Menschen ein aktiveres, längeres und gesünderes Leben zu ermöglichen.

Weitere Informationen unter www.gsk-onkologie.de und www.brustkrebs-studien.com

Quelle: Pressekonferenz der Firma GlaxoSmithKline (GSK) im Rahmen des 29. Deutschen Krebskongresses (24.-27. Februar 2010) zum Thema “Herausforderungen in der Hämatologie und Onkologie – innovative Produkte von GSK” am 25.02.2010 in Berlin (tB).