Neuer Wirkmechanismus für Medikamente gegen Angsterkrankungen identifiziert

Die angstlösende Substanz macht weder müde noch zeigt sie ein Abhängigkeitspotential

 

Aufgrund der Bindung von XBD173 am Translokatorprotein-18 in der mitochondrialen Membran wird die Aufnahme der Neurosteroid-Vorstufe Cholesterol verstärkt und erhöhte Mengen an Neurosteroiden gebildet. Diese Neurosteroide verändern die Funktion eines Rezeptors an der postsynaptischen Membran von Nervenzellen. Dies hemmt die Signalweiterleitung und führt auf Verhaltensebene zur angstlösenden Wirkung. Photo: Max-Planck-Institut für PsychiatrieMünchen (18. Juni 2009) – Jeder siebte Bundesbürger entwickelt im Laufe seines Lebens eine Angsterkrankung, die therapiert werden muss. Gängige angstlösende Medikamente (Anxiolytika) basieren auf der Wirkstoffklasse der Benzodiazepine. Diese beruhigen die Patienten und verringern rasch die Angstgefühle. Unerwünschte Nebenwirkungen, wie Müdigkeit, Medikamententoleranz und Entzugsprobleme machen eine langfristige Einnahme jedoch problematisch. Wissenschaftler um Rainer Rupprecht, Fellow am Münchner Max-Planck-Institut für Psychiatrie, konnten nun erstmals den Nachweis erbringen, dass über einen neuartigen Mechanismus auf der Grundlage von Neurosteroiden, welche sich vom Hormon Progesteron ableiten, neue Anxiolytika entwickelt werden können. Ein solches Medikament zeigte im Tierexperiment sowie in einer klinischen Studie deutlich weniger Nebenwirkungen. (Science Express 18. Juni 2009)

Wenn Angstgefühle ein normales Maß übersteigen und ohne erkennbaren Grund auftreten, kann eine Angsterkrankung vorliegen. Betroffene leiden meist erheblich im privaten und beruflichen Leben. Neben Psychotherapie und Antidepressiva, welche erst nach längerer Zeit wirken, können Benzodiazepine meist kurzfristig und schnell die Angst dämpfen. Bei längerer Einnahme treten jedoch erhebliche Nebenwirkungen wie Toleranzentwicklung, Abhängigkeit und Entzugsprobleme auf.

Auf der Suche nach neuen Wirkmechanismen von Antidepressiva und Anxiolytika forschen Florian Holsboer und Rainer Rupprecht vom Münchner Max-Planck-Institut für Psychiatrie seit Jahren daran, wie Neurosteroide, die neuronale Kommunikation im Gehirn beeinflussen. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München und dem Pharmakonzern Novartis in Basel, untersuchten sie nun die Wirkung einer neuen Substanzklasse. Die Substanz XBD173 beeinflusste dabei positiv die Synthese von körpereigenen Neurosteroiden und bewirkte so die Dämpfung neuronaler Kommunikation, wie die Wissenschaftler mithilfe von Gehirngewebe der Maus nachweisen konnten. Auch auf der Verhaltensebene zeigte XBD173 im Tiermodell eine angstlösende Wirkung, ohne dass sedierende Effekte, wie sie vergleichsweise bei Benzodiazepinen auftraten, beobachtet werden konnten. "Ich bin hoch erfreut, dass unsere bereits vor Jahren entwickelte Hypothese, durch Beeinflussung von körpereigenen Neurosteroiden angstlösende Wirkungen zu erzielen, heute ihre wissenschaftliche Bestätigung erfährt," sagt Florian Holsboer zu diesen neuesten Befunden.

Um die Wirkung von XBD173 erstmals beim Menschen zu prüfen, konzipierten beteiligte Ärzte eine klinische Studie, bei der 70 gesunde, freiwillige Versuchspersonen getestet wurden. Den Probanden wurde das das Neuropeptidfragment CCK-4 gespritzt, das für zwei bis fünf Minuten eine kurze Angst- und Panikattacke auslöste. Erhielten die Probanden XBD173 war die Angst nicht mehr entsprechend auslösbar. Auch das Benzodiazepin Alprazolam dämpfte die Angstgefühle. Hier berichteten die Versuchsteilnehmer jedoch – im Gegensatz zu XBD173 – über unerwünschte Müdigkeit nach Einnahme und Entzugssymptome nach Absetzen des Präparats.

Die Forscher haben somit über die Stimulierung der Neurosteroidsynthese mittels des Translokator-Proteins 18 einen neuen Mechanismus zur Behandlung von Angsterkrankungen entdeckt, der ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als Benzodiazepine aufweist. Darüber hinaus wurden die Rahmenbedingungen definiert, wie solche Studien auch an gesunden Versuchspersonen durchgeführt werden können. "Der erfolgreiche Einsatz eines experimentell induzierbaren Angstmodells bei gesunden Probanden erleichtert zukünftig die Entwicklung neuartiger Anxiolytika, da Wirkstoffprüfungen in ihrer frühen Phase nicht unbedingt am Patienten durchgeführt werden müssen", sagt Rainer Rupprecht. Dabei sei ihm bewusst, dass die Erkenntnisse, die an Gesunden gewonnen werden, nicht 1:1 auf Patienten übertragen werden könnten. "Sie ersetzen nicht die nötigen Zulassungstests an Patientenkollektiven."

Originalarbeit
Rainer Rupprecht, Gerhard Rammes, Daniela Eser, Thomas C. Baghai, Cornelius Schüle, Caroline Nothdurfter, Thomas Troxler, Conrad Gentsch, Hans O. Kalkman, Frederique Chaperon, Veska Uzunov, Kevin H. McAllister, Valerie Bertaina-Anglade, Christophe Drieu La Rochelle, Dietrich Tuerck, Annette Floesser, Beate Kiese, Michael Schumacher, Rainer Landgraf, Florian Holsboer, Klaus Kucher:
Translocator Protein (18 kDa) as Target for Anxiolytics Without Benzodiazepine-Like Side Effects
Science (2009), Online-Vorabpublikation Science Express 18. Juni 2009

 

 

Aufgrund der Bindung von XBD173 am Translokatorprotein-18 in der mitochondrialen Membran wird die Aufnahme der Neurosteroid-Vorstufe Cholesterol verstärkt und erhöhte Mengen an Neurosteroiden gebildet. Diese Neurosteroide verändern die Funktion eines Rezeptors an der postsynaptischen Membran von Nervenzellen. Dies hemmt die Signalweiterleitung und führt auf Verhaltensebene zur angstlösenden Wirkung. Photo: Max-Planck-Institut für Psychiatrie 

Abb.: Aufgrund der Bindung von XBD173 am Translokatorprotein-18 in der mitochondrialen Membran wird die Aufnahme der Neurosteroid-Vorstufe Cholesterol verstärkt und erhöhte Mengen an Neurosteroiden gebildet. Diese Neurosteroide verändern die Funktion eines Rezeptors an der postsynaptischen Membran von Nervenzellen. Dies hemmt die Signalweiterleitung und führt auf Verhaltensebene zur angstlösenden Wirkung. Photo: Max-Planck-Institut für Psychiatrie

 


 

Quelle: Pressemitteilung des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie vom 18.06.2009.

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