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Ofatumumab:

Viel versprechende Ergebnisse bei chronischer lymphatischer Leukämie

• Neuer monoklonaler CD20-Antikörper mit hohen Ansprech-raten
• CHMP empfiehlt Zulassung für Patienten mit refraktärer CLL

Berlin (25. Februar 2010) – Der von den Unternehmen GlaxoSmithKline und Genmab gemeinsam entwickelte monoklonale CD20-Antikörper Ofatumumab (geplanter Handelsname Arzerra®) erwies sich bei Patienten mit stark vorbehandelter, refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) als erstaunlich wirksam. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde EMA hat auf Grundlage der entsprechenden Studiendaten im Januar 2010 die EU-weite Zulassung des Präparats zur Behandlung von Patienten mit CLL, die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind, mit Auflagen empfohlen (Positive Opinion).

Ofatumumab bindet an einen nahe der Zellmembran gelegenen Bereich des CD20-Moleküls der B-Lymphozyten, den so genannten Small Loop. Dieses unterscheidet sich von der Bindungsstelle anderer verfügbarer oder in der Entwicklung befindlicher CD20-Antikörper.1 Das CD20-Molekül ist bei den meisten bösartigen B-Zell-Erkrankungen wie CLL oder verschiedenen Formen von Lymphdrüsenkrebs (Lymphomen) vorhanden und ein Hauptziel aktueller Behandlungsansätze.

Positive Ergebnisse bei refraktärer CLL

In der für die Positive Opinion ausschlaggebenden Phase-III-Studie hat Ofatumumab eine beachtliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit stark vorbehandelter CLL gezeigt.2,3 Die Studienteilnehmer bestanden aus zwei Gruppen: Sie waren entweder refraktär sowohl auf Fludarabin als auch Alemtuzumab (doppelt refraktär, DR), oder sie waren Fludarabin-refraktär und wurden wegen Bulky Disease* für eine Behandlung mit Alemtuzumab als ungeeignet betrachtet (Bulky Fludarabin-refraktär; BFR).

Insgesamt erhielten die 138 Patienten acht Wochen lang eine wöchentliche Ofatumumab-Infusion, gefolgt von vier monatlichen Infusionen. Die Dosierung betrug 300 mg Ofatumumab bei der ersten und 2000 mg bei jeder folgenden Infusion. Der Krankheitsstatus wurde bis Woche 28 alle vier Wochen beurteilt, danach alle drei Monate bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Progression), maximal zwei Jahre lang.

Primärer Endpunkt der Studie war die objektive Gesamtansprechrate nach 24 Wochen, beurteilt durch eine unabhängige Expertengruppe. Sie lag bei 58 % für doppelt-refraktäre Patienten (59 Patienten) und bei 47 % für Fludarabin-refraktäre Patienten mit Bulky Disease (79 Patienten). Dabei handelte es sich meist um ein partielles Ansprechen. Ein Patient zeigte sogar eine komplette Remission.

Auch die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte unterstützen die Daten: Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13,7 Monate für doppelt-refraktäre Patienten und 15,4 Monate für Fludarabin-refraktäre Patienten mit Bulky Disease. Dabei war das Ansprechen auf Ofatumumab mit einer signifikant längeren Überlebenszeit verbunden. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 5,7 Monate für doppelt-refraktäre Patienten und 5,9 Monate für Fludarabin-refraktäre Patienten mit Bulky Disease.

Verträglichkeit

Die Behandlung mit Ofatumumab zeigte keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse.2,3 Infusionsreaktionen wie Fieber traten bei 38 % der Patienten bei der erstmaligen Gabe auf, wurden jedoch bei den weiteren Therapiezyklen seltener. Die häufigsten schweren unerwünschten Ereignisse (Grad 3 oder 4) waren Neutropenien und Infektionen (25 % in beiden Gruppen). Kein auf Antikörper getesteter Patient entwickelte Antikörper gegen Ofatumumab.

„Es gibt einen großen, bis jetzt nicht gedeckten Behandlungsbedarf für Patienten mit refraktärer CLL, die nicht auf die herkömmlichen Therapien ansprechen“, sagte PD Dr. Mathias J. Rummel vom Universitätsklinikum Gießen und Marburg. „Unter den üblichen Salvage-Therapien liegen die medianen Überlebenszeiten bei 8 bzw. 14 Monaten. Ofatumumab, als ein monoklonaler CD20-Antikörper der nächsten Generation, könnte für diese Patienten eine wichtige neue Behandlungsoption sein.”

Zulassung unter Auflagen

Die Positive Opinion wurde unter der Auflage erteilt, dass weitere Studiendaten geliefert werden. Eine Zulassung unter Auflagen wird einem Medikament erteilt, das einen bisher nicht gedeckten medizinischen Bedarf erfüllt. Dabei muss der Vorteil für die Gesundheit die potenziellen Risiken übersteigen, die darin liegen können, dass endgültige Studiendaten noch ausstehen.

Anmerkung

* Bulky Disease: Patienten, deren Lymphknoten einen Durchmesser von mehr als 5 cm aufweisen und die daher für   eine Behandlung mit Alemtuzumab als ungeeignet betrachtet werden.

Referenzen

1. Teeling JL, Mackus WJM, Wiegmann LJJM et al. The Biological Activity of Human CD20 Monoclonal Antibodies Is Linked to Unique Epitopes on CD20. J Immunol 2006;177:362-371
2. Österborg A et al. Ofatumumab, a Novel CD20 Monoclonal Antibody, Is An Active Treatment for Patients with CLL Refractory to Both Fludarabine and Alemtuzumab or Bulky Fludarabine-Refractory Disease: Results from the Planned Interim Analysis of An International Pivotal Trial. Abstract #328. Presented at ASH Meeting 2008.
3. Österborg A, Kipps T, Mayer J et al. Abstract 0494: Single-Agent Ofatumumab, a Novel Cd20 Monoclonal Antibody, Results in High Response Rates in Patients with Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) also Refractory to Alemtuzumab or with Bulky Lymphadenopathy. Presented at the 14th EHA meeting, 2009. Abstract# 0494
4. http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00410163?term=ofatumumab+cll&rank=2 (letzter Zugriff 28.01.10)
5. http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00394836?term=ofatumumab&rank=18 (letzter Zugriff 28.01.10)

Abbildung

Abb. 1: Arzerra® bindet auch an den “small loop” des CD20 Tezeptors – ein Grund für den etwas anderen Wirkmechanismus. Photo: GlaxoSmithKline

Download

Factsheet Chronische lymphatische Leukämie (CLL):  Factsheet_CLL_DKK-2010_FINAL.pdf (114.47 KB)

Factsheet Ofatumumab:  Factsheet_Ofatumumab_DKK-2010_FINAL.pdf (73.61 KB)

Über GlaxoSmithKline

GlaxoSmithKline – eines der weltweit führenden forschenden Arzneimittel- und Healthcare-Unternehmen – engagiert sich für die Verbesserung der Lebensqualität, um Menschen ein aktiveres, längeres und gesünderes Leben zu ermöglichen.

Quelle: Pressekonferenz der Firma GlaxoSmithKline (GSK) im Rahmen des 29. Deutschen Krebskongresses (24.-27. Februar 2010) zum Thema “Herausforderungen in der Hämatologie und Onkologie – innovative Produkte von GSK” am 25.02.2010 in Berlin (tB).