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Therapiekonzepte der pulmonal arteriellen Hypertonie bei Kollagenosen (APAH-SSc)

Von PD Dr. med. Christian Opitz

Berlin (25. September 2008) – In den letzten Jahren gab es wichtige Fortschritte auf den Gebieten der Pathophysiologie, Epidemiologie, Diagnostik und vor allem in der Therapie der Systemischen Sklerose (SSc).

Vor dem Hintergrund der Bedeutung des Endothelins in der Pathogenese der pulmonal arteriellen Hypertonie wurde das Endothelin-System schon früh als interessanter Angriffspunkt einer gezielten therapeutischen Beeinflussung von Endothelin-assoziierten Krankheitsmechanismen.  

ET-1 ist an zahlreichen pathophysiologischen Vorgängen im Kontext der SSc beteiligt. So konnten bei SSc-Patienten erhöhte ET-1 Plasmaspiegel nachgewiesen werden, die mit der Schwere der Erkrankung korrelieren. Initial wurde eine potente und anhaltende Vasokonstriktion als zentraler Endothelin-Effekt beschrieben. Zusätzlich induziert Endothelin jedoch die Hypertrophie und Hyperplasie verschiedener Zelltypen, die Proliferation von Fibroblasten und die Produktion extrazellulärer Matrix. Weiterhin fördert Endothelin die Inflammation und führt zu einer neuro-humoralen Stimulation.

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) kann als schwerwiegende Komplikation gehäuft im Zusammenhang mit der SSc auftreten. Die Überlebensrate einer PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose (APAH-SSc) ist deutlich reduziert. Die Patienten zeigen unbehandelt eine etwa verdreifachte Mortalität im Vergleich zu SSc-Patienten mit normaler pulmonaler Hämodynamik (Kawut SM et al. 2003). So ist die PAH mit ca. 18 % eine der häufigsten Todesursachen von SSc-Patienten. Bleibt die Erkrankung unbehandelt, versterben 45 % der Betroffenen innerhalb des ersten Jahres nach der Diagnosestellung. Die 5-Jahres-Überlebensrate von SSc-Patienten mit PAH beträgt nur 15 %, die von Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) liegt dagegen bei 50 %.

Prinzipiell stehen für Patienten mit APAH-SSc die gleichen Therapieoptionen zur Verfügung wie für Patienten mit einer IPAH. In den zulassungs-relevanten randomisierten kontrollierten Studien wurden auch Patienten mit APAH-SSc eingeschlossen. Da es bislang kaum größere randomisierte kontrollierte Studien für Patienten mit APAH-SSc gibt, werden die Ergebnisse der o.g. Studien meist auf diese Gruppe übertragen.

Nach den aktuellen Leitlinien können Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ETRA), Phosphodiesterase-5 Inhibitoren oder Prostanoide für die Behandlung der APAH-SSc eingesetzt werden (Galie N et al 2004). Für alle 3 Substanzgruppen liegen positive Studienergebnisse für Patienten mit APAH-SSc vor, in denen Verbesserungen der Symptomatik, der Leistungsfähigkeit und der hämodynamischen Parameter beschrieben wurden.

Bosentan bewirkt als dualer ETRA eine Stabilisierung des Krankheitsverlaufes und kann die sonst rasche Progression der der Erkrankung aufhalten (Channick RN et al 2001, Rubin LJ et al 2002, Denton CP et al 2008). Insgesamt stellt somit bereits eine Verlangsamung der Progredienz dieser lebensbedrohlichen und rasch fortschreitenden Erkrankung bei SSc-Patienten einen wichtigen Behandlungserfolg dar. Mittlerweile liegen auch erste Langzeittherapiedaten vor, die für eine verbesserte Überleben­schance dieser besonders gefährdeten Patientengruppe sprechen (Denton CP et al 2006, Benza RL et al 2008).

Während die Zulassungen der gezielten medikamentösen Therapie der PAH in Deutschland bislang überwiegend auf den klinischen Schweregrad NYHA-Stadium III begrenzt war, liegen nun zusätzliche Daten für Patienten im NYHA-Stadium II vor:

Im Rahmen der internationalen EARLY-Studie (Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symptomatic PAH patients) der weltweit ersten Studie in der Indikation PAH im NYHA-Stadium II wurden 185 Patienten plazebo-kontrolliert mit Bosentan behandelt. Die sechsmonatige Bosentan-Behandlung führte zu einer signifikanten Reduktion des pulmonalvaskulären Widerstandes um 22,6 % im Vergleich zu Plazebo (p <0,0001), und zu einer signifikanten Reduktion des Risikos einer klinischen Verschlechterung um 77 % (p = 0,011). Demgegenüber verschlechterte sich die NYHA-Klasse unter Plazebo bei 13,2 % im Vergleich zu 3,4 % unter Bosentan. Somit bestätigen die Ergebnisse dieser Studie die rasche Progredienz einer unbehandelten PAH selbst bei Patienten in einem frühen Stadium der Erkrankung sowie die Bedeutung einer frühen Intervention. Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage der Zulassungserweiterung für Bosentan auch für Patienten mit PAH der NYHA-Klasse II (Galie N et al 2008).

Zusammenfassend gilt, dass heute für Patienten mit APAH-SSc eine wirksame Therapie zu Verfügung steht, für die eine positive Beeinflussung der Symptomatik, des Krankheitsverlaufes und möglicherweise auch der Prognose nachgewiesen wurde. Dabei spielt der duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist Bosentan, der jetzt bereits bei PAH-Patienten in NYHA II eingesetzt werden kann, eine zentrale Rolle.

 Abb. 1

 Abb. 2

 Abb. 3

 
Referenzen

• Benza RL et al; Chest 2008; [epub ahead of print] Jul 14 2008, p
• Channick R N et al; Lancet 2001; 358(9288): 1119-1123
• Denton CP et al; Ann Rheum Dis 2006; 65(10): 1336-1340
• Denton CP et al; Ann Rheum Dis 2008; 67(9): 1222-1228
• Galie N et al; J Am Coll Cardiol 2005; 46(3): 529-35
• Galie N et al; Circulation 2008; 17(23): 3010-9
• Galie N et al; Lancet 2008; 371(9630): 2093-100
• Galie N et al; Eur Heart J 2004; 25(24): 2243-78
• Girgis RE et al; Ann Rheum Dis 2007; 66(11): 1467-1472
• Kawut SM et al; Chest 2003; 123: 344–350.
• Rubin LJ et al; N Engl J Med 2002; 346(12): 896-903.

Referent

PD Dr. med. Christian Opitz

DRK Kliniken Berlin Köpenick

Quelle: Symposium der Firma Actelion zum Thema „Sklerodermie im Fokus – neue Perspektiven bei Komplikationen der Sklerodermie“ am 25.09.2008 in Berlin (CGC Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).