MEDIZIN

DOC-CHECK LOGIN

Kombinationstherapie bei PAH – Wann und wie viel?

Prof. Dr. med. Ralf Ewert

Hannover (18. März 2010) – Noch Mitte der 1990er Jahre war die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) eine Erkrankung mit sehr schlechter Prognose, deren Therapie auf Antikoagu­lation, supportiven Maßnahmen und ggf. (Herz-)Lungen-Transplantation basierte. Die Erforschung der pathophy­siologischen Vorgänge in der pulmonalen Strombahn führte zur Entwicklung pulmonal-vasodilativer Therapien. Prostanoide, Endothelin-Rezeptor-Antagonis­ten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren sind für die Behand­lung der PAH in Studien geprüft und klinisch etabliert. Dank der aktuellen Therapiemöglichkeiten hat sich die Prognose von Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) signifikant gebessert.

Eine aktuelle Meta-Analyse zeigt jedoch, dass die Mortalität bei PAH weiterhin sehr hoch ist und die funktionellen und hämodynamischen Einschränkungen bei vielen Patienten sehr groß bleiben1.

In den aktuellen Leitlinien der ESC/ERS wird daher eine medikamentöse Kombinations­therapie bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) bei unzureichendem Ansprechen der initialen Behandlung und/oder als primäre Option bei Patienten mit einer Einschränkung entsprechend der WHO-/NYHA-Klasse IV empfohlen. Zur Orientierung wurden therapeutische Ziele formuliert, um neben der symptomatischen Besserung des Patienten auch die Prognose der Erkrankung zu beeinflussen. So wurden in unab­hängigen Studien Prädiktoren der Mortalität identifiziert und Schwellenwerte er­arbeitet, die als Therapieziele dienlich sind: Verbesserung der WHO-/NYHA-Klasse mit dem Ziel Klasse I oder II zu errei­chen und zu erhalten, 6-Minuten-Gehtest >380 m, maximale Sauerstoffaufnahme in der Spiroergometrie von >10,4 ml/kgKG/min, systemischer Blutdruck >120 mmHg systolisch bei maximaler Ergometer­belastung, Normalisierung der kardialen Funktionsparameter (insbesondere des Herz-Zeit-Volumens und rechtsatri­alen Drucks), BNP-Wert <180 pg/ml. 2

Hintergrund sind die Ergebnisse einer Reihe unkontrollierter und kontrollierter Daten zur erfolgreichen und sicheren Anwendung von Kombinationstherapien.

Unterschiedliche Substanzen stehen für die kombinierte Anwendung mittlerweile zur Verfügung, wobei viele Kombinationen in der akuten und chronischen Anwendung hinsichtlich der pharmakologischen und klinischen Sicherheit geprüft wurden. Die meisten Publikationen liegen zur Kombination Bosentan + Sildenafil vor, wobei die Kombination auch in der täglichen Routine-Anwendung dominiert (siehe TRAX3 oder REVEAL4).

Während in früheren Jahren die Kombination als „add-on“ bei Verschlechterung unter Monotherapie gegeben wurde, findet sich in der „Early-Studie“ 5 schon bei 15 % der Verum- und 13 % der Plazebo-Patienten mit einer WHO-/NYHA-Klasse II eine zusätzlich Medikation mit Sildenafil im Sinne der Kombination.

Eingebettet in ein Konzept der zielorientierten Therapie werden immer häufiger medikamentöse Kombinationen bei PAH zu Anwendung kommen.

Diesen und weiteren kontrollierten Studien zur Kombinationstherapie ist gemeinsam, dass es unter der Kombination zu keiner höheren Nebenwirkungsrate gekommen ist. Dieses wurde für intravenöses Epoprostenol in Kombination mit Bosentan (BREATHE-26), Bosentan in Kombination mit inhalativem Iloprost (STEP-Studie7 oder COMBI-Studie8), in der Kombination Epoprostenol und Sildenafil (PACES-Studie9) und der Kombination Bosentan + Tadalafil gezeigt10.

Die bekannten pharmakokinetischen Interaktionen bei der Anwendung einer Kombination Bosentan + Sildenafil (Steigerung der Bosentan-Plasmakonzentration und Senkung derselben für Sildenafil11) führen anscheinend nicht zu pharmakodynamischen Effekten im Sinne der geringeren hämodynamischen Wirksamkeit, was anhand der COMPASS-Studie (Akuteffekte der Kombination Bosentan und Sildenafil) nachgewiesen wurde12. In dieser randomisierten Studie erhielten 45 PAH-Patienten unter stabiler Medikation mit Bosentan einmalig 25 mg Sildenafil und es konnte nach 60 Minuten eine signifikante Reduktion des mittleren pulmonalen Gefäßwiderstandes (PVR) gezeigt werden.

Aktuell stehen die Ergebnisse einer Reihe von Studien zur Evaluierung verschiedener medikamentöser Kombinationen aus. Die zu erwartenden Ergebnisse werden hoffentlich dazu beitragen, aktuell offene Fragen hinsichtlich der „optimalen“ Kombinationspartner bzw. des „besten“ Zeitpunktes des Beginns einer Kombination zu klären. Obwohl die bisherigen Untersuchungen eine höhere Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zur Monotherapie belegen, steht aus wissenschaftlicher Sicht der Nachweis des Vorteils eines frühen Beginns mit einer Kombination („hit hard and early“) gegenüber dem aktuellen „add-on concept“ bei PAH noch aus. Zur Beantwortung dieser Frage werden kontrollierte Langzeitstudien zu Kombinationstherapien bei PAH (wie zum Beispiel COMPASS-2 und COMPASS-3) durchgeführt.

FAZIT

Stabilisation in WHO-/NYHA-Klasse II ist eines der zentralen Therapieziele bei pulmonal arterieller Hypertonie

Der chronische und rasch progrediente Verlauf der PAH ist die Rationale für eine Kombinationstherapie zum Erreichen dieses Therapieziels

Für viele Kombinationen wurde Wirksamkeit und Verträglichkeit in ersten Studien oder Fallsammlungen belegt

In der Studie COMPASS-1 führt die einmalige Gabe von Sildenafil bei stabil auf Bosentan eingestellten PAH-Patienten zu signifikanter Reduktion des PVR

Kontrollierte Langzeitstudien zu Kombinationstherapien bei PAH (wie zum Beispiel COMPASS-2 und COMPASS-3 werden durchgeführt.

Literatur

1. Galiè N et al. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009;30:394-403
2. Galiè N et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009;30:2493-2537.
3. Humbert M et al. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension (TRAX). Eur Respir J 2007;30:338-344.
4. Badesch DB et al. Pulmonary Arterial Hypertension: Baseline Characteristics From the REVEAL Registry Chest 2009, online 16.10.2009.
5. Galiè N et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;371:2093-2100.
6. Humbert M et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24:353-359.
7. McLaughlin V et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1257-1263
8. Hoeper M et al. Combining inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2006;28:691-694.
9. Simonneau G et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149:521-530.
10. Galiè N et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2009;119:2894-2903.
11. Burgess G et al. Mutual pharmacokinetic interactions between steady-state bosentan and sildenafil. Eur J Clin Pharmacol 2008;64:43-50.
12. Grünig E et al. Acute hemodynamic effects of single-dose sildenafil when added to established bosentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: results of the COMPASS-1 study. J Clin Pharm 2009; 49:1343-1352.

Abbildungen

Abb. 1: Kontrollierte Studien zur Kombinationstherapie.

Abb. 2: COPASS-1: primärer Endpunkt.

Quelle: Satelliten-Symposium der Firma Actelion zum Thema „Pulmonal arterielle Hypertonie und darüber hinaus – das Therapieziel zählt“ am 18.03.2010 in Hannover , anlässlich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (Cramer-Gesundheits-Consulting) (tB).