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Proteasom-Inhibition

Bortezomib – Eine zentrale Säule der Myelomtherapie

Neuss (4. Mai 2016) – Bortezomib (Velcade®) von Janssen war der erste Vertreter des Wirkprinzips der Proteasom-Inhibition und ist seit über 10 Jahren zur Behandlung des multiplen Myeloms zugelassen. In dieser Zeit hat sich Bortezomib als Kombinationspartner in der Myelomtherapie bewährt. Studien zeigten, dass mit Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom in der Induktions-, Primär- wie auch der Rezidivtherapie hohe Ansprechraten erreicht werden können – beispielsweise 30 % komplette Remissionen in der Primärtherapie mit VMP.1,2,3,4,5,6 Die VMP-Primärtherapie kann Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, darüber hinaus einen nachhaltigen Überlebensvorteil (median 56,4 vs. 43,1 Monate mit MP; HR=0,695; p<0,001) sowie lange Therapiepausen (median 19,4 Monate) und damit einen Gewinn an Lebensqualität bieten.4

Bortezomib (V) ist sowohl für die Induktions-, Primär- als auch die Rezidivtherapie des multiplen Myeloms zugelassen. Die Zulassung für die Induktionstherapie erfolgte im Juli 2013 für die Kombination mit Dexamethason (VD) oder mit Dexamethason und Thalidomid (VTD) vor einer Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom. In der Primärtherapie ist Bortezomib indiziert in Kombination mit Melphalan und Prednison (VMP) für die Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind. Im Dezember 2013 erfolgte die Zulassung von VD zur Rezidivtherapie für die Behandlung erwachsener Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind.7 In der Analyse konnten Wirksamkeitsvorteile bei gleicher Verträglichkeit von VD gegenüber einer Monotherapie mit V aufgezeigt werden.5 Seit 2004 ist Bortezomib bereits zur Monotherapie bei Patienten mit progressivem multiplem Myelom zugelassen.7 Bortezomib kann sowohl intravenös als auch subkutan verabreicht werden. Die subkutane Gabe bietet gegenüber der intravenösen Verabreichung eine bessere Verträglichkeit bei bewährter Wirksamkeit.7,8

Nachhaltig überlegen durch Kombination mit Velcade: Überlebensvorteil gegenüber Melphalan und Prednison

Das multiple Myelom ist, trotz stetiger Fortschritte in der Therapie, eine bislang unheilbare Erkrankung. Eine maximale Lebensverlängerung ist daher das primäre Ziel in der Myelomtherapie und Endpunkt (overall survival=OS) mehrerer klinischer Studien mit

Bortezomib. Die 5-Jahres-Nachbeobachtung der Zulassungsstudie VISTA bestätigte, dass Patienten, die eine Kombination aus Bortezomib, Melphalan und Prednison, dem sogenannten VMP-Regime, in der Primärtherapie erhalten hatten, einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber den Patienten aufwiesen, die nur Melphalan und Prednison (MP) erhielten. Das mediane Gesamtüberleben (OS) in der 5-Jahres-Nachbeobachtung betrug im VMP-Regime 56,4 Monate gegenüber 43,1 Monate im MP-Arm (p<0,001) (Abb. 1).4 145 der insgesamt 338 MP-Patienten erhielten im Anschluss eine Bortezomib-haltige Therapie.4 Der signifikante Überlebensvorteil durch die primäre Behandlung mit VMP konnte jedoch durch die spätere Bortezomib-Gabe nicht mehr aufgeholt werden.4,9

Abb. 1: Signifikant längeres Gesamtüberleben nach 5 Jahren Nachbeobachtung durch VMP vs. MP (mod. nach 4).

Auf die Tiefe der Remission kommt es an

Die Qualität des Ansprechens der Therapie ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg. Eine retrospektive Studie von Gay et al. liefert Hinweise darauf, dass das Erreichen einer kompletten Remission (CR) mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens assoziiert ist.10 Unter VMP wurden in der VISTA-Studie signifikant bessere Ansprechraten (p<0,001) und eine höhere Rate kompletter Remissionen als unter MP festgestellt. Von den mit VMP behandelten Patienten erreichten 30 % eine komplette Remission, unter MP waren es nur 4 %.6 Gleichzeitig folgte der kompletten Remission unter VMP eine längere Remissionsdauer als unter MP (24 vs. 12,8 Monate).6 Des Weiteren hatten Patienten, die unter VMP eine CR erreichten, eine signifikant längere Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), verglichen wurden diese mit einer Patientengruppe, die nur ein teilweises Ansprechen zeigte (HR=0,45; p=0,004).11

Eine möglichst hohe Zahl von Behandlungszyklen (bis zu neun Zyklen VMP gemäß VELCADE®-Fachinformation)7 erhöht die Chance auf eine CR. Denn 28 % aller kompletten Remissionen unter VMP wurden sogar erst nach der 24. Behandlungswoche erzielt. Der Zeitpunkt des Ansprechens hatte dabei keine Auswirkungen auf die Dauer der Remissionen.11 Es kann sich also lohnen, ausreichend lange zu therapieren und nicht zu früh aufzuhören (Abb. 2).

Abb. 2: Die Qualität des Ansprechens verbesserte sich mit der Dauer der VMP-Therapie (mod. nach 11).

Lange Therapie-Pausen erhöhen die Lebensqualität

Pausen vom Therapie-Alltag können für Patienten mit multiplem Myelom eine deutliche Steigerung der Lebensqualität bedeuten.12 Das Erreichen einer CR war gemäß einer retrospektiven Betrachtung der VISTA-Studie ein prognostischer Faktor für längere Therapie-freie Zeiten (TFZ).11 So konnte mit VMP nach einem medianen Follow-up von 5 Jahren im Vergleich zu MP eine doppelt so lange TFZ (median 19,4 Monate vs. 9,1 Monate; p<0,001) erreicht werden.4 42,7 % der mit VMP behandelten Patienten (n=344) hatten sogar eine TFZ von mehr als 2 Jahren (medianer Follow-up: 3 Jahre).9 In der retrospektiven Analyse erhöhte sich die TFZ im Median sogar auf 29 Monate, wenn die Patienten unter VMP eine CR erreichten.11

Die Primärtherapie mit VMP bietet Patienten im Vergleich zu MP nicht nur eine doppelt so lange TFZ, sondern auch eine Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression von median 20,5 Monate auf 30,7 Monate.4

Eine höhere kumulative Dosis kann Chance auf Lebensverlängerung steigern

Das Gesamtüberleben der Patienten unter VMP kann sich signifikant mit höherer kumulativer Gesamtdosis von Bortezomib verlängern. Dies ging aus einer retrospektiven Subgruppenanalyse der 5-Jahres-Daten der VISTA-Studie hervor. So lebten Patienten unter einer langen Behandlung mit höherer kumulierter Bortezomib-Dosis (≥ 39 mg/m2) im Median 20,1 Monate länger als Patienten, die im Median kürzer behandelt worden waren und damit eine geringere kumulierte Dosis (< 39 mg/m2) erhalten hatten (p<0,0001) (Abb. 3).13 Bei dem in der retrospektiven Analyse gewählten Cut-off-Wert von 39 mg/m2 handelt es sich um die median verabreichte Gesamtdosis.13

Abb. 3: Gemäß einer retrospektiven Analyse verlängerte sich das Gesamtüberleben mit höherer kumulativer Dosis (mod. nach 13)

Weitere Ergebnisse derselben Analyse liefern Hinweise darauf, dass es sich lohnen könnte, auch nach Erreichen einer CR weiter bis zur Zieldosis zu therapieren. Untersucht wurden 102 Patienten, die eine CR unter VMP erreichten. Patienten, die für mindestens zwei weitere Zyklen weiterbehandelt wurden, erreichten einen Trend (nicht signifikant, p=0,25) hinsichtlich des Gesamtüberlebens von median 64,6 Monaten. Verglichen wurde diese Patientengruppe mit Patienten, die ≤ 2 weitere Zyklen nach Erreichen einer CR erhielten (55,5 Monate).13

Eine höhere kumulative Bortezomib-Dosis könnte Patienten demnach eine größere Chance auf eine längere Gesamtlebenszeit bieten. Ein Literatur-Review hat ergeben, dass die Bereitschaft von Krebs-Patienten unerwünschte Therapiewirkungen zu akzeptieren deutlich steigt, wenn sie die Chance auf eine selbst geringfügige Verbesserung ihres Gesundheitszustandes haben.14

Die maximale kumulierte Gabe von Bortezomib beträgt 67,6 mg/m2. Das entspricht 52 Bortezomib-Gaben mit einer Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche (gemäß VELCADE®- Fachinformation).7

Effektiv in der Induktionstherapie mit Bortezomib-basierten Regimen

Mit Bortezomib-basierten Induktionstherapien konnten in zwei Phase-III-Studien höhere Remissionsraten erzielt werden als bei Regimen, die nicht Bortezomib-basiert sind. In den Studien wurden die Kombinationen VD gegenüber Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason (VAD) und Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) gegenüber Thalidomid und Dexamethason (TD) getestet.1,2

Die Ansprechraten (CR/nCR) nach der Induktionstherapie lagen unter VD signifikant höher als unter VAD (p=0,004). Dies galt auch für das Gesamtansprechen (ORR) (p<0,001).2

Im VTD-Arm lag das PFS nach einem medianen Follow-up von 35,2 Monaten bei 56,2 Monaten und war somit signifikant länger als unter TD (p=0,01). Die Hinzunahme von Bortezomib zu TD erhöhte außerdem die Rate der Komplettremissionen (CR) nach Induktionstherapie (p=0,001) bzw. autologer Stammzelltransplantation (p=0,004) signifikant.1

Erneutes Ansprechen in der Rezidivtherapie

Auch bei einer Wiederbehandlung mit Bortezomib können sehr gute Ansprechraten erzielt werden. Das zeigte eine Follow-up-Analyse der VISTA-Studie: Die Bortezomib-haltige Zweitlinientherapien in beiden Armen führten noch bei 47 % der zuvor mit VMP behandelten Patienten zu einem Ansprechen, wobei 6 % der Patienten eine CR erreichten.9

Des Weiteren zeigte eine Studie mit stark vorbehandelten Patienten, dass bei Patienten, die unter einer vorherigen Rezidivtherapie mit Bortezomib eine CR erreicht hatten, die Ansprechrate im Retreatment sogar bei 75 % lag.15

In einer retrospektiven Matched-Pairs-Analyse wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von VD und V in der Rezidivtherapie verglichen. Demnach erreichten Patienten unter VD ein signifikant verbessertes Gesamtansprechen als unter V (75 % vs. 41 %, p<0,001).5 Darüber hinaus wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubin (V/PLD) gegen eine Monotherapie mit Bortezomib getestet.16 Die TTP lag unter V/PLD bei 9,3 Monaten im Vergleich zu 6,5 Monate bei V (p=0,000004). Auch hinsichtlich des PFS stellte sich eine signifikante Überlegenheit zugunsten des Kombinationsregimes gegenüber einer Monotherapie ein (9,0 vs. 6,5 Monate, p=0,000026).16

Verträglichkeitsprofil von Bortezomib

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bortezomib sowohl als Mono- als auch als Kombinationstherapie wurden in mehreren klinischen Studien untersucht.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Bortezomib-Therapie gehörten Erkrankungen des Blutes (z.B. Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), des Gastrointestinaltraktes (z.B. Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation), des Nervensystems (z.B. periphere Neuropathie, Neuralgie, Parästhesie) sowie Symptome, die das Allgemeinempfinden betrafen (z.B. Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Fieber).7 79 % der peripheren Neuropathien unter VMP in der Primärtherapie, die primär bei i.v. Applikation auftraten und durch eine s.c. Gabe gut zu beherrschen sind, besserten sich oder waren komplett reversibel (innerhalb median 1,9 Monaten), innerhalb von 5,7 Monaten bildeten sich 60 % der peripheren Neuropathien vollständig zurück.9

Die Verträglichkeit von Bortezomib kann durch eine subkutane statt einer intravenösen Verabreichung gesteigert werden, ohne Einbußen in der Wirksamkeit hinnehmen zu müssen. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf periphere Neuropathien. So reduzierte sich in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktären multiplen Myelom der Anteil der Patienten mit ≥ Grad-3-Nebenwirkungen bei subkutaner Gabe. Die Rate aller peripheren Neuropathien sank durch die subkutane Gabe auf 38 % gegenüber 53 % bei intravenöser Gabe (p=0,044). Unter Bortezomib s.c. traten nur noch bei 6 % der Patienten ≥ Grad-3-periphere Neuropathien auf. Auch der Anteil der Therapieabbrüche aufgrund schwerer Nebenwirkungen konnte reduziert werden.8

Literaturverweise

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3. Richardson PG et al., Cancer 2006;106:1316-1319
4. San Miguel JF et al., J Clin Oncol 2013;31(4):448-455
5. Dimopolous MA, et al., ASH 2013 Annual Meeting Abstract 3177 (Poster Presentation)
6. San Miguel JF et al., N Engl J Med 2008;359:906-917
7. Aktuelle VELCADE® Fachinformation
8. Moreau P et al., Lancet Oncol 2011;12(5):431-440
9. Mateos M-V et al., J Clin Oncol 2010;28:2259-2266
10. Gay et al., Blood 2011;117(11):3025-3031
11. Harousseau JL et al., Blood 2010; 116:3743-3750
12. Mühlbacher AC et al., GMS Psycho-Social-Medicine 2008; Vol. 5, ISSN 1860-5214
13. Mateos MV et al., Am J Hematol 2015;90:314-319
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15. Hrusovsky I et al., Oncology 2010;79:247-251
16. Orlowski RZ et al., J Clin Oncol 2007; 25:3892-3901

Quelle: Janssen-Cilag, 04.05.2016 (tB).