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Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)

Ein Jahr Macitentan (Opsumit®) bei PAH – deutlich verlangsamte Progression, weniger Hospitalisierung

Berlin (21. Februar 2015) – Seit einem Jahr bewährt sich der orale, duale Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) Macitentan (Opsumit®) bei der Therapie von Patienten mit PAH in Deutschland. Dabei hat Macitentan seinen Langzeit-Nutzen nicht nur in der Monotherapie, sondern auch in Kombination mit anderen spezifischen PAH-Medikamenten unter Beweis gestellt und einen neuen  Maßstab in der Behandlung der PAH gesetzt. Macitentan verzögert langfristig die Progression der lebensbedrohlichen Erkrankung und reduziert Hospitalisierungen, wie aktuelle Daten zeigen.1,2 „In der Zulas­sungsstudie SERAPHIN konnte mit Macitentan erstmals ein PAH-Medikament erfolgreich an „robusten und patientenrelevanten“ Zielparametern sowie am langfristigen Therapie-Outcome gemes­sen werden“, betonte Prof. Dr. Stephan Rosenkranz, Köln, während des von Actelion organisierten 11. Deutschen P(A)H-Forums in Berlin. Neben interaktiven Kasuistik-Workshops bot die CME-zertifizierte Fortbildungsveranstaltung den Teilnehmern rege Dis­kussionsrunden sowie interdisziplinären Gedankenaustausch zum aktuellen Stand der Forschung und Praxis bei PAH.

Bei PAH sei nach wie vor eine frühzeitige Intervention entscheidend, um die Leistungsfähigkeit der Patienten zu erhalten und die Therapie optimal zu gestalten, so ein Fazit des P(A)H-Forums. Prof. Dr. Marius M. Hoeper, Medizinische Hochschule Hannover, erläuterte: „Nach den neuesten Studiendaten sollte ein PAH-Patient wahrscheinlich möglichst frühzeitig mit einem ERA im Sinne einer Basistherapie behandelt werden.“ Denn für die Patienten zählen Therapien, die sich an quantitativen Parametern, wie der Überlebenszeit, aber auch an qualitativen Parametern, wie Leistungsfähigkeit und Lebensqualität, messen lassen.

Durch Kombinationstherapie die Progression verzögern

Die Entwicklung neuer medikamentöser Therapien habe in den letzten Jahren dazu beigetragen, das Leben der PAH-Patienten entscheidend zu verbessern, wie Prof. Dr. Ardeshir Ghofrani, Gießen, betonte. So kann heute in drei der Stoffwechselwege, die an der komplexen PAH-Pathogenese beteiligt sind, mithilfe ver­schiedener Wirkstoffklassen medikamentös eingegriffen werden. Daher stellt die Kombination zweier oder mehrerer dieser Medikamentenklassen eine wichtige Option für die Therapie der Erkrankung dar. Laut den Daten der Zulassungsstudie SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) profitieren nicht nur therapienaive, sondern auch stabil auf PDE-5-Inhibitoren eingestellte PAH-Patienten langfristig von der Behandlung mit dem ERA Macitentan.1 Im klinischen Alltag ist insbesondere ein sequentielles Vorgehen gefragt. Dazu Prof. Dr. Ardeschir Ghofrani, Gießen: "Die sequentielle Kombinationstherapie wurde gemäß der aktuellen Studienlage in den Empfehlungen der 5. PH-Welt­konferenz3 in Nizza deutlich aufgewertet.“ Beim praktischen Management der PAH setzt sich laut Experten zunehmend ein Vorgehen nach dem Hit-hard-and-early-Prinzip durch. Prof. Dr. Ekkehard Grünig, Thoraxklinik Heidelberg, betonte, dass körper­liches Training, Rehabilitation und Unterstützung im Alltag maß­geblich zur verbesserten Compliance und zum Therapieerfolg der Patienten beitragen könnten.

Weniger Hospitalisierung – mehr Lebensqualität

Krankenhausaufenthalte sind sowohl für die Patienten als auch für deren Angehörige belastend. Insbesondere häufige und/oder längere Hospitalisierungen limitieren die Lebensqualität der Betroffenen. Wie eine aktuelle Publikation2, die die Effekte von Macitentan auf die Hospitalisierung von PAH-Patienten beleuchtet, zeigt, verringert Macitentan in einer Dosierung von 10 mg pro Tag das Hospitalisierungsrisiko, die Hospitalisierungsrate und die Dauer von Krankenhausaufenthalten signifikant. Dies gilt nicht nur für Hospitalisierungen infolge PAH-assoziierter Ereignisse: Laut Channick et al. reduziert Macitentan die Hospitalisierungen aufgrund jeglicher Ursache dadurch, dass die PAH-bedingten Hospitalisierungen verringert werden. Denn die Rate PAH-unabhängiger Hospitalisierungen war vergleichbar mit Placebo, was die Wirksamkeit sowie, laut Experten, auch die Verträglichkeit von Macitentan untermauert.

Abb. 1: Reduktion von Hospitalisierungsrisiko, rate und -dauer durch Macitentan 10mg ^1,2

Abb. 2: Halbierung der PAH-abhängigen Hospitalisierungsrate pro 100 Patientenjahre durch Macitentan 10 mg, (angepasst auf die Baseline WHO-Funktionsklassen (I/II vs. III/IV). Nach Channick et al. 2015)

Hintergrundinformationen

ÜBER OPSUMIT® (MACITENTAN)

Opsumit (Macitentan) ist ein neuartiger dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), der aus einem zielgerichteten Entwicklungsprozess mit dem Ziel hervorgegangen ist, einen mit Blick auf Wirksamkeit und Sicherheit optimierten ERA im Vergleich zu den bereits bekannten Substanzen aus dieser Stoffklasse zu entwickeln4,5.

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIE

SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome – Studie mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei pulmonal arterieller Hypertonie zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse) war die bisher größte randomisierte, kontrollierte Langzeitstudie bei PAH-Patienten mit einem klar definierten kombinierten primären Morbiditäts-/Mortalitätsendpunkt1. Die zulas­sungsrelevante Phase-III-Studie war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit- und Sicherheit von Macitentan (Opsumit®), einem neuartigen, aus einem zielgerichteten Forschungsprozess hervorgegangenen, dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, zu evaluieren. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten des ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses bei Patienten mit symptomatischer PAH festgelegt.

Die weltweite Patientenrekrutierung war im Dezember 2009 mit insgesamt 742 Patienten abgeschlossen worden. Die Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1:1 entweder zwei verschiedene Dosierungen Macitentan (3 mg, bzw. 10 mg einmal täglich) oder Placebo. Die zusätzliche Einnahme einer PAH-spezifischen Medikation in Form eines PDE-5-Inhibitors oder oraler/inhalierter Prostanoide während der Studie war gestattet, sofern diese Medikation seit 3 Monaten stabil bestand. Die ereignisgesteuerte (event-driven) Studie wurde in 151 Prüfzentren in fast 40 Ländern in Nord- und Lateinamerika, Europa, im asiatisch-pazifischen Raum und in Afrika durchgeführt und im ersten Halbjahr 2012 abgeschlossen. Bei 287 Patienten trat ein der Erkrankung zuzuordnendes klinisches Ereignis auf.

ÜBER DIE SERAPHIN-STUDIENDATEN

Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Placebo (n=250), Macitentan 3 mg (n=250) oder Macitentan 10 mg (n=242). Der primäre Endpunkt wurde bei 46,4 %, 38,0 % und 31,4 % der Patienten in der entsprechenden Gruppe erreicht. Das Hazard Ratio für Macitentan 3 mg gegenüber Placebo lag bei 0,70 (97,5 % Konfidenzintervall 0,52 bis 0,96; p=0,01), das Hazard Ratio für Macitentan 10mg gegenüber Placebo lag bei 0,55 (97,5 % Konfidenzintervall 0,39 bis 0,76; p<0,001). Eine Verschlechterung der pulmonal arteriellen Hypertonie war das beim primären Endpunkt am häufigsten auftretende Ereignis. Die Wirkung von Macitentan auf diesen Endpunkt wurde unabhängig davon beobachtet, ob eine zusätzliche spezifische PAH-Therapie erfolgte4.

ÜBER DAS SICHERHEITS- UND VERTRÄGLICHKEITSPROFIL

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Opsumit® waren Nasopharyngitis (Entzündungen des Nasenraums) (14,0 %), Kopfschmerzen (13,6 %) und Anämie (13,2 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war schwach bis mässig ausgeprägt.

ÜBER PULMONAL ARTERIELLE HYPERTONIE6, 7

Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronische, lebensbedrohliche Erkrankung, die durch einen erhöhten Blutdruck in den Arterien zwischen Herz und Lunge der betroffenen Patienten gekennzeichnet ist. Die Symptome von PAH sind unspezifisch und reichen von leichter Atemlosigkeit und Müdigkeit beim Verrichten normaler täglicher Aktivitäten bis hin zu schwerwiegender Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Rechtsherz­versagen und schliesslich einer verkürzten Lebensdauer.

Die PAH ist eine Untergruppe der pulmonalen Hypertonie (PH). Hierzu zählen die idiopathische PAH, die erblich bedingte PAH und PAH infolge Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektion und angeborener Herzkrankheit.

In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der PAH gemacht, die mit der Entwicklung von neuen Therapien und Behandlungsrichtlinien einhergingen. Zu den Arzneimitteln, die auf die drei in die Pathogenese involvierten Signalwege ausgerichtete sind, zählen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs), Prostazykline und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. Dank verfügbarer PAH-Therapeutika hat sich die Prognose für PAH-Patienten von einer symptomatischen Verbesserung der Belastungstoleranz vor zehn Jahren hin zu einer verzögerten Krankheitsprogression heute verändert8. Ein verbessertes Verständnis der Krankheit und evidenzbasierte Richtlinien, die anhand der Erkenntnisse aus randomisierten klinischen Studien entwickelt wurden, legen eine frühzeitige therapeutische Intervention, eine zielgerichtete Behandlung und eine sequentielle, eingeschränkt sogar eine initiale Kom­binationstherapie nahe. Die Überlebensraten bei PAH sind jedoch immer noch viel zu niedrig, und die Krankheit ist nach wie vor nicht heilbar.

Actelion Ltd.

Actelion Ltd. ist ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen, das sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Medikamente für Krankheiten mit hohem medizinischem Bedarf konzentriert.

Actelion ist wegweisend auf dem Gebiet der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH). Unser PAH-Portfolio deckt das Krankheitsspektrum der WHO-Funktionsklassen II bis IV ab und umfasst Medikamente zur oralen, inhalierbaren und intravenösen Therapie. Actelion verfügt zudem über behördlich zugelassene, jedoch nicht in allen Ländern erhältliche, Therapien für eine Reihe von Krankheiten, die durch Spezialisten behandelt werden. Hierzu zählen Typ-1-Gaucher-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose sowie Mycosis fungoides bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom.

Das Unternehmen wurde Ende 1997 gegründet und beschäftigt inzwischen über 2.400 engagierte Fachkräfte. Actelion ist in allen wichtigen Märkten der Welt präsent, darunter den Vereinigten Staaten, Japan, China, Russland und Mexiko. Der Hauptsitz des Unternehmens befindet sich in Allschwil / Basel, Schweiz.

Actelion Aktien werden an der SIX Swiss Exchange als Titel des Blue-Chip-Index SMI (Swiss Market Index SMI®) gehandelt (Symbol: ATLN). Alle Markennamen sind rechtlich geschützt. 

Anmerkung

• *SERAPHIN = Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome

Literatur 

1. Pulido T et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hyper­tension. N Engl J Med 2013;369(9):809-818.
2. Channick RN et al. Effect of Macitentan on Hospitalizations. JACC Heart Fail 2015 Jan;3(1):1-8.doi: 10.1016/j.jchf.2014.07.013. Epub 2014 Nov 11.
   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25457902
3. Galiè N et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D60–72.
4. Iglarz M et al. Pharmacology of macitentan, an orally active tissue targeting dual endothelin receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2008;327(3):736-745.
5. Bolli MH et al. The Discovery of N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N‘-propylsulfamide (Macitentan), an orally active, potent dual endothelin receptor antagonist. J Med Chem 2012;55(17):7849-7861.
6. Proceedings of the 4th world symposium on pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54 (1 Suppl).
7. Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30(20):2493-2537.
8. Benza RL et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from REVEAL. Chest 2012;142(2):448-456.

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Quelle: Actelion Pharmaceuticals Deutschland, 21.02.2015 (tB).